Les eicosanoïdes sont des molécules de signalisation dérivées de l’acide arachidonique, un acide gras polyinsaturé à 20 carbones. Ils agissent localement dans la signalisation paracrine et autocrine et sont impliqués dans l’inflammation, la fièvre, la douleur, la coagulation sanguine, la contraction des muscles lisses et la régulation immunitaire.
Libération de l’acide arachidonique
L’acide arachidonique est estérifié dans les phospholipides membranaires et doit être libéré pour servir de substrat à la synthèse des eicosanoïdes. La phospholipase A2 clive l’acide arachidonique de la position sn-2 des glycérophospholipides membranaires, un processus détaillé dans le métabolisme des phospholipides et des sphingolipides. C’est l’étape limitante de la production d’eicosanoïdes et elle est activée par un traumatisme mécanique, les cytokines, les facteurs de croissance et d’autres stimuli inflammatoires. Les glucocorticoïdes inhibent la phospholipase A2, expliquant en partie leurs effets anti-inflammatoires.
La voie de la cyclooxygénase
Les cyclooxygénases convertissent l’acide arachidonique en prostaglandine H2, le précurseur de toutes les prostaglandines et thromboxanes. Il existe deux isoformes de cyclooxygénase. La COX-1 est exprimée de manière constitutive dans la plupart des tissus et produit des prostaglandines impliquées dans la protection gastrique, la fonction plaquettaire et l’homéostasie rénale. La COX-2 est induite par des stimuli inflammatoires et produit des prostaglandines qui interviennent dans l’inflammation et la douleur.
La prostaglandine H2 est convertie par des synthases spécifiques en une variété d’eicosanoïdes bioactifs. La prostaglandine E2 est un médiateur majeur de l’inflammation, de la fièvre et de la douleur. La prostaglandine I2, également appelée prostacycline, est un vasodilatateur et inhibe l’agrégation plaquettaire. Le thromboxane A2 est produit par les plaquettes et favorise l’agrégation plaquettaire et la vasoconstriction. L’équilibre entre la prostacycline et le thromboxane A2 est essentiel pour l’homéostasie vasculaire.
La voie de la lipoxygénase
Les lipoxygénases incorporent l’oxygène moléculaire dans l’acide arachidonique pour produire des acides hydroperoxyeicosatétraénoïques. La 5-lipoxygénase génère les leucotriènes, qui sont de puissants médiateurs de l’inflammation et des réponses allergiques. Le leucotriène B4 est un puissant chimioattractant pour les neutrophiles. Les leucotriènes cystéinylés, LTC4, LTD4 et LTE4, provoquent une bronchoconstriction et sont importants dans l’asthme. La 12-lipoxygénase et la 15-lipoxygénase produisent d’autres classes de lipides bioactifs avec des rôles dans la résolution de l’inflammation et la fonction plaquettaire.
Voie du cytochrome P450
Les époxygénases du cytochrome P450 convertissent l’acide arachidonique en acides époxyeicosatriénoïques, qui ont des effets vasodilatateurs et anti-inflammatoires. Les hydroxylases P450 produisent des acides hydroxyeicosatétraénoïques impliqués dans le tonus vasculaire et l’inflammation.
Lipoxines et médiateurs spécialisés de la pro-résolution
Les lipoxines, les résolvines et les protectines sont des eicosanoïdes qui favorisent activement la résolution de l’inflammation. Ils sont synthétisés pendant les phases tardives de l’inflammation à partir de l’acide arachidonique et des acides gras oméga-3. Ces médiateurs spécialisés de la pro-résolution inhibent le recrutement des neutrophiles, stimulent l’élimination des cellules apoptotiques par les macrophages et réduisent la douleur. Ils représentent un changement de compréhension de l’inflammation, passant d’un processus passif à un processus activement régulé.
Pharmacologie des eicosanoïdes
La voie des eicosanoïdes est une cible majeure pour les médicaments pharmaceutiques. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l’aspirine, l’ibuprofène et le naproxène inhibent les cyclooxygénases, réduisant la synthèse des prostaglandines. L’aspirine acétyle de manière irréversible la COX-1 et la COX-2, tandis que l’ibuprofène est un inhibiteur réversible. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 comme le célécoxib ont été développés pour épargner la production de prostaglandines gastriques mais se sont révélés augmenter le risque cardiovasculaire. Les corticostéroïdes inhibent la phospholipase A2 et réduisent la libération d’acide arachidonique. Les antagonistes des récepteurs des leucotriènes tels que le montélukast sont utilisés dans la gestion de l’asthme.
