Los eicosanoides son moléculas de señalización derivadas del ácido araquidónico, un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos. Actúan localmente en la señalización paracrina y autocrina y están involucrados en la inflamación, fiebre, dolor, coagulación sanguínea, contracción del músculo liso y regulación inmune.
Liberación de Ácido Araquidónico
El ácido araquidónico está esterificado en los fosfolípidos de membrana y debe liberarse para servir como sustrato para la síntesis de eicosanoides. La fosfolipasa A2 escinde el ácido araquidónico de la posición sn-2 de los glicerofosfolípidos de membrana, un proceso detallado en metabolismo de fosfolípidos y esfingolípidos. Este es el paso limitante en la producción de eicosanoides y es activado por trauma mecánico, citoquinas, factores de crecimiento y otros estímulos inflamatorios. Los glucocorticoides inhiben la fosfolipasa A2, explicando en parte sus efectos antiinflamatorios.
La Ruta de la Ciclooxigenasa
Las enzimas ciclooxigenasa convierten el ácido araquidónico en prostaglandina H2, el precursor de todas las prostaglandinas y tromboxanos. Existen dos isoformas de ciclooxigenasa. COX-1 se expresa constitutivamente en la mayoría de los tejidos y produce prostaglandinas involucradas en la protección gástrica, la función plaquetaria y la homeostasis renal. COX-2 es inducida por estímulos inflamatorios y produce prostaglandinas que median la inflamación y el dolor.
La prostaglandina H2 se convierte mediante sintasas específicas en una variedad de eicosanoides bioactivos. La prostaglandina E2 es un mediador importante de la inflamación, fiebre y dolor. La prostaglandina I2, también llamada prostaciclina, es un vasodilatador e inhibe la agregación plaquetaria. El tromboxano A2 es producido por las plaquetas y promueve la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. El equilibrio entre la prostaciclina y el tromboxano A2 es crítico para la homeostasis vascular.
La Ruta de la Lipoxigenasa
Las lipoxigenasas incorporan oxígeno molecular en el ácido araquidónico para producir ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos. La 5-lipoxigenasa genera leucotrienos, que son potentes mediadores de la inflamación y las respuestas alérgicas. El leucotrieno B4 es un potente quimioatrayente para los neutrófilos. Los leucotrienos cisteinílicos, LTC4, LTD4 y LTE4, causan broncoconstricción y son importantes en el asma. La 12-lipoxigenasa y la 15-lipoxigenasa producen otras clases de lípidos bioactivos con funciones en la resolución de la inflamación y la función plaquetaria.
Ruta del Citocromo P450
Las epoxigenasas del citocromo P450 convierten el ácido araquidónico en ácidos epoxieicosatrienoicos, que tienen efectos vasodilatadores y antiinflamatorios. Las hidroxilasas P450 producen ácidos hidroxieicosatetraenoicos involucrados en el tono vascular y la inflamación.
Lipoxinas y Mediadores Especializados de Pro-Resolución
Las lipoxinas, resolvinas y protectinas son eicosanoides que promueven activamente la resolución de la inflamación. Se sintetizan durante las etapas tardías de la inflamación a partir del ácido araquidónico y ácidos grasos omega-3. Estos mediadores especializados de pro-resolución inhiben el reclutamiento de neutrófilos, estimulan la eliminación de células apoptóticas por los macrófagos y reducen el dolor. Representan un cambio en la comprensión de la inflamación de un proceso pasivo a uno activamente regulado.
Farmacología de los Eicosanoides
La ruta de los eicosanoides es un objetivo importante para los fármacos. Los antiinflamatorios no esteroideos como la aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno inhiben las ciclooxigenasas, reduciendo la síntesis de prostaglandinas. La aspirina acetila irreversiblemente tanto COX-1 como COX-2, mientras que el ibuprofeno es un inhibidor reversible. Los inhibidores selectivos de COX-2 como el celecoxib se desarrollaron para preservar la producción gástrica de prostaglandinas, pero se descubrió que aumentan el riesgo cardiovascular. Los corticosteroides inhiben la fosfolipasa A2 y reducen la liberación de ácido araquidónico. Los antagonistas del receptor de leucotrienos como el montelukast se usan en el tratamiento del asma.
