Eicosanoide sind Signalmoleküle, die von Arachidonsäure, einer 20-Kohlenstoff-mehrfach ungesättigten Fettsäure, abgeleitet sind. Sie wirken lokal in parakriner und autokriner Signalübertragung und sind an Entzündungen, Fieber, Schmerzen, Blutgerinnung, Kontraktion der glatten Muskulatur und Immunregulation beteiligt.

Arachidonsäure-Freisetzung

Arachidonsäure ist in Membranphospholipiden verestert und muss freigesetzt werden, um als Substrat für die Eicosanoidsynthese zu dienen. Die Phospholipase A2 spaltet Arachidonsäure von der sn-2-Position der Membran-Glycerophospholipide ab, ein Prozess, der im Phospholipid- und Sphingolipidstoffwechsel beschrieben wird. Dies ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Eicosanoidproduktion und wird durch mechanisches Trauma, Zytokine, Wachstumsfaktoren und andere entzündliche Stimuli aktiviert. Glucocorticoide hemmen die Phospholipase A2, was teilweise ihre entzündungshemmenden Wirkungen erklärt.

Der Cyclooxygenase-Weg

Cyclooxygenase-Enzyme wandeln Arachidonsäure in Prostaglandin H2 um, den Vorläufer aller Prostaglandine und Thromboxane. Es gibt zwei Cyclooxygenase-Isoformen. COX-1 wird konstitutiv in den meisten Geweben exprimiert und produziert Prostaglandine, die an der Magenschutzfunktion, Thrombozytenfunktion und renalen Homöostase beteiligt sind. COX-2 wird durch entzündliche Stimuli induziert und produziert Prostaglandine, die Entzündungen und Schmerzen vermitteln.

Prostaglandin H2 wird durch spezifische Synthasen in eine Vielzahl bioaktiver Eicosanoide umgewandelt. Prostaglandin E2 ist ein wichtiger Mediator von Entzündungen, Fieber und Schmerzen. Prostaglandin I2, auch Prostacyclin genannt, ist ein Vasodilatator und hemmt die Thrombozytenaggregation. Thromboxan A2 wird von Thrombozyten produziert und fördert die Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion. Das Gleichgewicht zwischen Prostacyclin und Thromboxan A2 ist für die vaskuläre Homöostase entscheidend.

Der Lipoxygenase-Weg

Lipoxygenasen führen molekularen Sauerstoff in Arachidonsäure ein, um Hydroperoxyeicosatetraensäuren zu produzieren. Die 5-Lipoxygenase erzeugt Leukotriene, die potente Mediatoren von Entzündungen und allergischen Reaktionen sind. Leukotrien B4 ist ein starkes Chemoattraktans für Neutrophile. Die Cysteinyl-Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 verursachen Bronchokonstriktion und sind bei Asthma wichtig. Die 12-Lipoxygenase und 15-Lipoxygenase produzieren andere Klassen bioaktiver Lipide mit Rollen bei der Entzündungsauflösung und Thrombozytenfunktion.

Cytochrom-P450-Weg

Cytochrom-P450-Epoxygenasen wandeln Arachidonsäure in Epoxyeicosatriensäuren um, die vasodilatierende und entzündungshemmende Wirkungen haben. P450-Hydroxylasen produzieren Hydroxyeicosatetraensäuren, die an der Gefäßspannung und Entzündung beteiligt sind.

Lipoxine und spezialisierte pro-auflösende Mediatoren

Lipoxine, Resolvine und Protektine sind Eicosanoide, die aktiv die Auflösung von Entzündungen fördern. Sie werden in späteren Stadien der Entzündung aus Arachidonsäure und Omega-3-Fettsäuren synthetisiert. Diese spezialisierten pro-auflösenden Mediatoren hemmen die Neutrophilen-Rekrutierung, stimulieren die Makrophagen-Clearance apoptotischer Zellen und reduzieren Schmerzen. Sie repräsentieren ein Umdenken von Entzündungen als passivem Prozess hin zu einem aktiv regulierten.

Pharmakologie der Eicosanoide

Der Eicosanoid-Weg ist ein wichtiges Ziel für pharmazeutische Medikamente. Nichtsteroidale Antirheumatika wie Aspirin, Ibuprofen und Naproxen hemmen Cyclooxygenasen und reduzieren die Prostaglandinsynthese. Aspirin acetyliert sowohl COX-1 als auch COX-2 irreversibel, während Ibuprofen ein reversibler Hemmstoff ist. Selektive COX-2-Inhibitoren wie Celecoxib wurden entwickelt, um die gastrale Prostaglandinproduktion zu schonen, erhöhten jedoch das kardiovaskuläre Risiko. Corticosteroide hemmen die Phospholipase A2 und reduzieren die Freisetzung von Arachidonsäure. Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten wie Montelukast werden in der Asthma-Behandlung eingesetzt.