Der Purinstoffwechsel umfasst die De-novo-Synthese, den Salvage-Weg und den Abbau von Purinnukleotiden. Purine sind essentielle Bestandteile von DNA und RNA, ATP und GTP, Coenzymen wie NAD+ und FAD sowie Signalmolekülen wie cAMP und cGMP.

Der Purinring

Das Purinringsystem besteht aus einem Pyrimidinring, der mit einem Imidazolring fusioniert ist. Die neun Atome des Purinrings stammen von mehreren Vorläufern. Glycin liefert die Kohlenstoffe 4 und 5 sowie Stickstoff 7. Glutamin liefert die Stickstoffe 3 und 9. Asparaginsäure liefert Stickstoff 1. Formiat aus dem Folatstoffwechsel liefert die Kohlenstoffe 2 und 8. Der letzte Kohlenstoff, Kohlenstoff 6, stammt aus Bicarbonat. Dieser biosynthetische Ursprung wurde durch die klassischen Ernährungsstudien von Buchanan und Greenberg mit Isotopenmarkern nachgewiesen.

De-novo-Purinsynthese

Die Purinsynthese baut das Ringsystem schrittweise auf einem Ribose-5-phosphat-Gerüst auf, anders als die Pyrimidinsynthese, bei der der Ring vor der Ribosebindung gebildet wird. Der Weg beginnt mit Ribose-5-phosphat, das durch die PRPP-Synthetase zu 5-Phosphoribosyl-1-pyrophosphat aktiviert wird. PRPP ist ein zentraler Metabolit, der den Kohlenhydrat- und Nukleotidstoffwechsel verbindet und sowohl in der Purin- als auch in der Pyrimidinsynthese verbraucht wird.

Der erste geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Purinsynthese ist die Bildung von 5-Phosphoribosylamin aus PRPP und Glutamin, katalysiert durch die Amidophosphoribosyltransferase. Dieses Enzym wird durch die Endprodukte IMP, AMP und GMP gehemmt. Zehn weitere Reaktionen wandeln PRA in Inosinmonophosphat um. Der Weg verbraucht vier ATP-Äquivalente, wobei mehrere Schritte ATP-abhängige Phosphorylierungen beinhalten.

Umwandlung zu AMP und GMP

IMP ist der Verzweigungspunkt für die AMP- und GMP-Synthese. Die Adenylosuccinat-Synthetase kondensiert IMP mit Aspartat unter Verwendung von GTP als Energiequelle, um Adenylosuccinat zu bilden. Die Adenylosuccinat-Lyase eliminiert dann Fumarat, um AMP zu produzieren. Die Bildung von AMP erfordert GTP, was eine regulatorische Verbindung zwischen Purin- und GTP-Pools schafft.

Die IMP-Dehydrogenase oxidiert IMP zu Xanthosinmonophosphat unter Verbrauch von NAD+ und Produktion von NADH. Die GMP-Synthetase aminiert dann XMP unter Verwendung von Glutamin und ATP. Dieser Zweig verwendet ATP, wodurch eine reziproke Beziehung zwischen der AMP- und GMP-Synthese entsteht. Das Gleichgewicht zwischen AMP- und GMP-Synthese wird durch die Guanin- und Adeninnukleotide als allosterische Effektoren der Verzweigungsenzyme reguliert.

Purin-Salvage-Weg

Salvage-Wege recyceln freie Purinbasen, was energetisch effizienter ist als die De-novo-Synthese. Die Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase wandelt Hypoxanthin in IMP und Guanin in GMP um, wobei PRPP als Phosphoribosyl-Donor dient. Die Adenin-Phosphoribosyltransferase wandelt Adenin in AMP um.

Der Purin-Salvage-Weg ist besonders wichtig in Geweben mit begrenzter De-novo-Synthese-Kapazität, einschließlich Erythrozyten, Leukozyten und dem Gehirn. HGPRT-Mangel verursacht das Lesch-Nyhan-Syndrom, eine X-chromosomale Erkrankung, die durch Hyperurikämie, Gicht, neurologische Dysfunktion und selbstverletzendes Verhalten gekennzeichnet ist. Der Mangel verhindert den Purin-Salvage-Weg, was zur PRPP-Akkumulation und beschleunigter De-novo-Synthese führt.

Purinabbau

Der Purinabbau verläuft von Nukleotiden über Nukleoside zu freien Basen zu Harnsäure. AMP wird durch AMP-Desaminase zu IMP desaminiert, dann durch 5’-Nukleotidase zu Inosin dephosphoryliert. Die Purinnukleosid-Phosphorylase spaltet Inosin zu Hypoxanthin und Ribose-1-phosphat. Guanin wird durch Guanase zu Xanthin desaminiert. Die Xanthinoxidase, ein molybdänhaltiges Flavoprotein, oxidiert Hypoxanthin zu Xanthin und Xanthin zu Harnsäure, wobei Wasserstoffperoxid als Nebenprodukt entsteht.

Bei den meisten Säugetieren oxidiert die Uricase Harnsäure weiter zu Allantoin, das wasserlöslicher ist. Menschen fehlt die Uricase aufgrund einer Mutation, die während der Primatenevolution auftrat, was Harnsäure zum endgültigen Ausscheidungsprodukt macht. Harnsäure hat eine begrenzte Löslichkeit, und ihre Kristallisation in Gelenken verursacht Gicht.

Regulation

Wie viele Stoffwechselwege wird die Purinsynthese durch Rückkopplungshemmung und die Verfügbarkeit von PRPP reguliert. Die Amidophosphoribosyltransferase ist der Hauptkontrollpunkt, gehemmt durch AMP und GMP und aktiviert durch PRPP. Die PRPP-Synthetase wird durch ADP und GDP gehemmt. Die Verzweigungsenzyme werden reziprok reguliert: Hohes GTP fördert die AMP-Synthese, während hohes ATP die GMP-Synthese fördert.