Kanker adalah penyakit akibat perubahan pensinyalan sel dan metabolisme, didorong oleh mutasi genetik yang menyebabkan proliferasi tak terkendali, resistensi terhadap kematian sel, dan pemrograman ulang metabolisme. Perubahan biokimia pada sel kanker menyediakan target untuk terapi.
Onkogen dan Penekan Tumor
Onkogen adalah versi bermutasi atau terekspresi berlebih dari gen normal yang disebut proto-onkogen yang mendorong pertumbuhan sel. Ras adalah onkogen yang paling sering bermutasi pada kanker manusia, dengan mutasi KRAS ditemukan pada kanker pankreas, kolorektal, dan paru. Mutasi mengganggu hidrolisis GTP, mengunci Ras dalam keadaan aktif terikat GTP dan menyebabkan pensinyalan MAP kinase konstitutif. MYC adalah faktor transkripsi yang mengatur gen yang mengendalikan pertumbuhan dan metabolisme sel, diekspresikan berlebih pada banyak kanker melalui amplifikasi atau translokasi. PI3K dan AKT sering diaktifkan oleh mutasi atau amplifikasi.
Gen penekan tumor biasanya menahan pertumbuhan sel dan mendorong perbaikan atau apoptosis. p53 adalah penekan tumor yang paling sering bermutasi, diinaktivasi pada lebih dari setengah semua kanker. Ia bertindak sebagai faktor transkripsi yang merespons kerusakan DNA, stres onkogenik, dan hipoksia, menginduksi penghentian siklus sel, perbaikan DNA, atau apoptosis. Protein Retinoblastoma mengendalikan titik periksa siklus sel G1-S. Hilangnya fungsi Rb memungkinkan masuknya siklus sel yang tidak terkendali.
Efek Warburg
Sel kanker memetabolisme glukosa secara berbeda dari sel normal, menunjukkan glikolisis aerobik. Bahkan dengan adanya oksigen, sel kanker mengubah sebagian besar glukosa menjadi laktat daripada mengoksidasinya sepenuhnya. Ini disebut efek Warburg. Meskipun glikolisis aerobik menghasilkan lebih sedikit ATP per glukosa daripada fosforilasi oksidatif, glikolisis lebih cepat dan menyediakan prekursor biosintetik yang diperlukan untuk pertumbuhan sel.
Pergeseran ke glikolisis didorong oleh pensinyalan onkogenik. HIF-1, distabilkan oleh hipoksia atau aktivasi onkogen, menginduksi ekspresi enzim glikolitik, laktat dehidrogenase, dan transporter glukosa. MYC juga mendorong ekspresi gen glikolitik. Piruvat kinase M2, isoform embrionik yang diekspresikan pada kanker, memiliki aktivitas rendah yang memungkinkan akumulasi zat antara glikolitik untuk biosintesis. Laktat yang dihasilkan mengasamkan mikroenvironment tumor, mendorong invasi dan penghindaran imun.
Metabolisme Glutamin
Banyak kanker menjadi kecanduan glutamin, yang mendukung pertumbuhan melalui beberapa mekanisme. Glutamin menyediakan nitrogen untuk sintesis nukleotida dan asam amino serta karbon untuk siklus asam sitrat melalui glutaminolisis. Glutamin diubah menjadi glutamat oleh glutaminase, kemudian menjadi alfa-ketoglutarat, yang memasuki siklus TCA. Jalur anaplerotik ini mempertahankan zat antara siklus TCA yang ditarik untuk biosintesis.
MYC secara langsung mengatur penyerapan glutamin dan ekspresi glutaminase. Pada beberapa kanker, reaksi balik IDH menghasilkan sitrat dari alfa-ketoglutarat yang berasal dari glutamin dalam jalur karboksilasi reduktif. Mutasi pada IDH1 dan IDH2 menghasilkan onkometabolit 2-hidroksiglutarat, yang mengubah regulasi epigenetik dan memblokir diferensiasi.
Metabolisme Lipid pada Kanker
Sel kanker meningkatkan sintesis asam lemak untuk produksi membran, penyimpanan energi, dan pensinyalan. ATP-sitrat liase, asetil-KoA karboksilase, dan asam lemak sintase diekspresikan berlebih pada banyak kanker. Faktor transkripsi lipogenik SREBP1 diaktifkan oleh pensinyalan AKT. Penyerapan asam lemak eksogen juga mendukung pertumbuhan tumor. Monoasilgliserol lipase membebaskan asam lemak bebas untuk energi dan pensinyalan pada kanker agresif.
Hipoksia Tumor dan Angiogenesis
Pertumbuhan tumor yang cepat menciptakan daerah hipoksia. Respons faktor yang dapat diinduksi hipoksia memungkinkan sel beradaptasi. HIF-1 menginduksi transporter glukosa, enzim glikolitik, dan piruvat dehidrogenase kinase, yang menginaktivasi piruvat dehidrogenase dan menekan oksidasi mitokondria. HIF juga menginduksi faktor pertumbuhan endotel vaskuler, mendorong angiogenesis yang memasok oksigen dan nutrisi.
Jalur Pensinyalan pada Kanker
Beberapa jalur pensinyalan sering mengalami disregulasi. Jalur PI3K-AKT-mTOR diaktifkan pada sebagian besar kanker melalui mutasi, amplifikasi, atau hilangnya PTEN. mTORC1 mendorong sintesis protein dan pertumbuhan sel. Jalur MAP kinase diaktifkan oleh mutasi Ras dan B-Raf. Jalur Wnt-beta-katenin diaktifkan pada kanker kolorektal melalui mutasi APC atau beta-katenin. Jalur Notch diaktifkan pada T-ALL. Pensinyalan Hedgehog diaktifkan pada karsinoma sel basal.
Penargetan Terapi
Wawasan molekuler telah memungkinkan terapi tertarget. Imatinib menghambat kinase BCR-ABL pada leukemia mieloid kronis. Trastuzumab menargetkan HER2 pada kanker payudara. Vemurafenib menargetkan BRAF V600E mutan pada melanoma. Inhibitor PARP memanfaatkan sintetik letalitas pada kanker mutan BRCA. Penargetan metabolik termasuk obat yang menghambat IDH mutan, glutaminase, dan asam lemak sintase. Terapi kombinasi yang menargetkan banyak kerentanan semakin digunakan untuk mengatasi resistensi dan meningkatkan hasil.
