Sistem kekebalan menggunakan mekanisme bawaan dan adaptif yang terkoordinasi untuk memerangi infeksi virus. Memahami tanggapan antivirus ini sangat penting untuk mengembangkan vaksin, terapi antivirus, dan strategi untuk melawan penghindaran kekebalan virus.

Pertahanan Antivirus bawaan

Sistem imun bawaan memberikan garis pertahanan pertama melawan virus, mengenali infeksi dalam hitungan menit hingga jam melalui reseptor pengenalan pola (PRR) yang mendeteksi komponen virus. Reseptor mirip tol (TLR) adalah sensor utama: TLR3 mendeteksi RNA beruntai ganda (dsRNA) yang dihasilkan selama replikasi virus, TLR7 dan TLR8 mengenali RNA beruntai tunggal, dan TLR9 mendeteksi motif DNA CpG yang tidak termetilasi yang umum terjadi pada genom virus. Reseptor mirip RIG-I (RLR), termasuk RIG-I dan MDA5, adalah sensor sitosol yang mendeteksi dsRNA dan memicu sinyal melalui adaptor MAVS. Keterlibatan reseptor ini mengaktifkan faktor transkripsi seperti IRF3, IRF7, dan NF-κB, yang mengarah pada produksi interferon tipe I (IFN-α, IFN-β) dan sitokin proinflamasi yang membentuk status antivirus.

Respon Interferon Tipe I

Interferon tipe I adalah sitokin sentral dari respons bawaan antivirus. Setelah disekresi, IFN-α dan IFN-β berikatan dengan reseptor interferon-α/β (IFNAR) pada sel yang terinfeksi dan sel di sekitarnya, mengaktifkan jalur pensinyalan JAK-STAT. Hal ini mengarah pada transkripsi ratusan gen yang distimulasi interferon (ISG) yang produknya secara langsung menghambat replikasi virus. ISG utama termasuk protein kinase R (PKR), yang memfosforilasi eIF2α untuk menghambat sintesis protein; 2’,5’-oligoadenylate synthetase (OAS), yang mengaktifkan RNase L untuk mendegradasi RNA virus; Protein Mx (MxA, MxB), yang menghambat perdagangan nukleokapsid virus; dan tetherin, yang mencegah pelepasan virus yang terbungkus dengan secara fisik menambatkan virion yang sedang tumbuh ke permukaan sel.

Sel Pembunuh Alami dalam Kekebalan Antivirus

Sel natural killer (NK) merupakan sel limfoid bawaan yang membunuh sel yang terinfeksi virus dan menghasilkan sitokin seperti IFN-γ dan TNF-α. Aktivitas sel NK diatur oleh keseimbangan reseptor pengaktif (NKG2D, reseptor sitotoksisitas alami) dan reseptor penghambat yang mengenali molekul MHC kelas I. Banyak virus menurunkan regulasi MHC kelas I untuk menghindari sel T sitotoksik, namun hilangnya sinyal penghambatan ini mengaktifkan sel NK melalui mekanisme pengenalan diri yang hilang. Sel NK juga memediasi sitotoksisitas yang dimediasi sel (ADCC) yang bergantung pada antibodi melalui reseptor Fc CD16, yang menghubungkan respons antivirus bawaan dan adaptif.

Imunitas Antiviral Adaptif

Imunitas adaptif berkembang dalam beberapa hari tetapi memberikan perlindungan yang sangat spesifik dan tahan lama terhadap patogen virus. Limfosit T sitotoksik (CTL) CD8+ mengenali peptida virus yang terdapat pada molekul MHC kelas I dan membunuh sel yang terinfeksi melalui pelepasan perforin dan granzim, aktivasi jalur kematian Fas-FasL, dan sekresi sitokin antivirus seperti IFN-γ. Sel T pembantu CD4+ mendukung respons antivirus dengan memberikan sinyal penting untuk produksi antibodi sel B dan aktivasi sel T CD8+, dengan sel Th1 yang sangat penting untuk kekebalan antivirus melalui produksi IFN-γ. Imunitas humoral melibatkan sel B yang menghasilkan antibodi spesifik virus, termasuk antibodi penetralisir yang menghalangi masuknya virus dengan mengikat protein permukaan, antibodi opsonisasi yang meningkatkan fagositosis, dan antibodi yang mengaktifkan lisis yang dimediasi komplemen pada virion yang diselimuti.

Penghindaran Virus dari Respons Kekebalan Tubuh

Virus telah mengembangkan beragam strategi untuk menghindari respons imun inang. Variasi antigenik melalui mutasi protein permukaan memungkinkan virus influenza (antigenic drift) dan HIV melepaskan diri dari antibodi penawar yang sudah ada sebelumnya. Beberapa virus, seperti virus herpes simpleks dan sitomegalovirus manusia, mengkodekan protein yang mengganggu presentasi MHC kelas I, sementara yang lain memblokir sinyal interferon — misalnya, protein NS1 dari virus influenza A menghambat sinyal RIG-I dan aktivasi PKR. Latensi, misalnya pada virus herpes dan HIV, memungkinkan genom virus bertahan dalam keadaan diam secara transkripsi sehingga menghindari pengenalan kekebalan, dengan reaktivasi berkala yang memastikan penularan ke inang baru. Adenovirus dan poxvirus menghasilkan reseptor sitokin umpan yang menetralkan mediator imun seperti TNF-α, IL-1, dan kemokin.

Mekanisme Efektor Antiviral

Aktivasi komplemen berkontribusi terhadap pertahanan antivirus melalui berbagai mekanisme: jalur klasik diaktifkan oleh kompleks antibodi-virus, jalur lektin oleh lektin pengikat manosa yang mengenali glikoprotein virus, dan jalur alternatif oleh permukaan virus. Protein komplemen dapat secara langsung menetralisir virus yang terbungkus melalui pembentukan kompleks serangan membran (MAC), mengopsonisasi virus untuk fagositosis, dan meningkatkan respons antibodi. Autophagy juga berfungsi sebagai mekanisme antivirus dengan mendegradasi komponen virus dalam autolisosom, mengirimkan asam nukleat virus ke TLR endosom untuk meningkatkan produksi IFN, dan memfasilitasi presentasi antigen virus MHC kelas II.

Imunopatologi pada Infeksi Virus

Meskipun respons imun penting untuk mengendalikan infeksi virus, respons imun juga dapat menyebabkan kerusakan jaringan. Pada influenza berat, respon peradangan berlebihan (badai sitokin) yang ditandai dengan tingginya kadar TNF-α, IL-6, dan IL-1β menyebabkan cedera paru akut. Pada infeksi virus hepatitis B dan C, kerusakan hati sebagian besar disebabkan oleh pembunuhan CTL pada hepatosit yang terinfeksi dibandingkan dengan efek sitopatik virus secara langsung. Infeksi virus juga dapat memicu respons autoimun melalui mimikri molekuler, seperti yang terlihat pada sindrom Guillain-Barré setelah infeksi Campylobacter jejuni dan berpotensi terjadi pada sindrom pasca-virus.