Pengembangan obat antivirus telah menjadi salah satu keberhasilan besar dalam pengobatan modern, mengubah infeksi human immunodeficiency virus (HIV) dari penyakit fatal menjadi kondisi kronis yang dapat dikelola dan memberikan pengobatan yang efektif untuk hepatitis B dan C, influenza, virus herpes, dan yang terbaru SARS-CoV-2. Terapi antivirus menargetkan protein atau proses penting virus, namun sifat replikasi virus yang rawan kesalahan, terutama virus RNA, mendorong munculnya varian yang resistan terhadap obat dengan cepat.
Target dalam Siklus Hidup Viral
Obat antivirus dapat menghambat setiap langkah siklus replikasi virus. Inhibitor masuk memblokir perlekatan virus (maraviroc, antagonis CCR5 untuk HIV), pengikatan reseptor, atau fusi membran (enfuvirtide, peptida penghambat fusi untuk HIV). Inhibitor uncoating seperti amantadine dan rimantadine memblokir saluran ion M2 influenza A. Inhibitor polimerase adalah kelas antivirus terbesar dan mencakup analog nukleosida dan nukleotida yang dimasukkan ke dalam DNA atau RNA virus oleh polimerase virus, menyebabkan pemutusan rantai. Asiklovir, analog guanosin, difosforilasi oleh virus herpes simpleks timidin kinase dan kemudian oleh kinase seluler menjadi asiklovir trifosfat, yang secara kompetitif menghambat DNA polimerase virus. Tenofovir dan entecavir adalah analog nukleotida/nukleosida yang digunakan untuk HIV dan hepatitis B. Sofosbuvir, suatu obat nukleotida uridin, menargetkan virus hepatitis C NS5B RNA polimerase. Remdesivir, analog adenosin dengan mekanisme unik penghentian rantai tertunda, aktif melawan beberapa virus RNA termasuk SARS-CoV-2. Inhibitor protease memblokir pemrosesan poliprotein virus, yang penting untuk memproduksi protein virus fungsional pada HIV (ritonavir, darunavir), hepatitis C (grazoprevir), dan SARS-CoV-2 (nirmatrelvir, komponen antivirus Paxlovid). Integrasikan penghambat transfer untai (raltegravir, dolutegravir) memblokir integrasi HIV ke dalam genom inang. Inhibitor neuraminidase (oseltamivir, zanamivir) mencegah pelepasan virus influenza dari sel yang terinfeksi.
Terapi Antiretroviral HIV
Munculnya kombinasi terapi antiretroviral (ART) pada pertengahan tahun 1990an merevolusi pengobatan HIV. ART standar menggabungkan tiga obat aktif dari setidaknya dua kelas, biasanya dua obat penghambat transkriptase balik nukleosida (NRTI, seperti tenofovir disoproxil fumarate dan emtricitabine) ditambah obat ketiga dari kelas yang berbeda, seperti penghambat transfer untai integrase (dolutegravir, bictegravir), penghambat transkriptase balik non-nukleosida (NNRTI, seperti efavirenz), atau penghambat protease. ART menekan replikasi HIV hingga di bawah tingkat terdeteksi, memungkinkan pemulihan jumlah sel T CD4+, mencegah perkembangan menjadi AIDS, dan mengurangi risiko penularan seksual hingga nol ketika viral load tidak terdeteksi. Profilaksis pra pajanan (PrEP) menggunakan tenofovir-emtricitabine sangat efektif dalam mencegah penularan HIV pada orang yang tidak terinfeksi. Regimen suntik jangka panjang (cabotegravir dan rilpivirine) yang diberikan setiap bulan atau setiap dua bulan merupakan alternatif terhadap terapi oral harian. Meskipun sudah menggunakan ART, HIV tetap berada dalam reservoir laten sel T CD4+ yang beristirahat dan mengandung provirus terintegrasi, yang tidak dapat dihilangkan dengan obat-obatan yang ada saat ini dan merupakan hambatan utama dalam penyembuhan HIV.
Antivirus yang Bertindak Langsung untuk Hepatitis C
Pengembangan obat antiviral yang bertindak langsung (DAA) untuk virus hepatitis C (HCV) merupakan pencapaian penting dalam terapi antiviral, yang mencapai angka kesembuhan melebihi 95% dengan rejimen oral dan bebas interferon selama 8-12 minggu. DAA menargetkan tiga protein HCV: protease NS3/4A (grazoprevir, glecaprevir), NS5A (ledipasvir, velpatasvir), dan NS5B RNA polimerase (sofosbuvir). Regimen kombinasi seperti sofosbuvir-velpatasvir bersifat pangenotipik, efektif terhadap keenam genotipe utama HCV. Tingkat kesembuhan yang tinggi dan tolerabilitas terapi DAA telah menyebabkan Organisasi Kesehatan Dunia menetapkan tujuan untuk menghilangkan virus hepatitis sebagai ancaman kesehatan masyarakat pada tahun 2030. Terapi DAA mengurangi risiko sirosis hati, karsinoma hepatoseluler, dan kematian terkait hati, meskipun pasien dengan fibrosis lanjut tetap berisiko terkena karsinoma hepatoseluler dan memerlukan pengawasan lanjutan.
Mekanisme Resistensi Antiviral
Resistensi obat muncul ketika mutasi pada protein target virus mengurangi pengikatan obat sekaligus mempertahankan fungsi penting virus. Virus RNA memiliki tingkat mutasi yang tinggi yaitu 10⁻³–10⁻⁵ per nukleotida per replikasi karena RNA polimerase yang bergantung pada RNA yang rawan kesalahan tidak memiliki aktivitas pengoreksian, sehingga menghasilkan segerombolan varian yang berkerabat dekat yang disebut kuasispesies. Varian resisten yang sudah ada sebelumnya dan memiliki frekuensi rendah pada populasi virus dapat terseleksi berdasarkan tekanan obat dan menjadi dominan dalam beberapa hari hingga minggu. Mekanisme resistensi meliputi berkurangnya pengikatan obat (mutasi pada tempat pengikatan obat), peningkatan ekspresi target, eksklusi obat dari sel, dan peningkatan metabolisme obat. Pada HIV, resistensi terhadap NRTI terjadi melalui mutasi yang meningkatkan diskriminasi terhadap analog nukleosida (K65R, M184V) atau yang mendorong eksisi analog yang tergabung (mutasi analog timidin). Mutasi resistensi NNRTI, seperti K103N dan Y181C, mengurangi pengikatan pada kantong hidrofobik di dekat situs aktif transkriptase balik. Mutasi resistensi integrasi (R263K, G140S/Q148H) mengurangi pengikatan dolutegravir. Pada influenza, mutasi H275Y pada neuraminidase N1 menyebabkan resistensi oseltamivir, dan mutasi S31N pada M2 menyebabkan resistensi adamantane.
Terapi Kombinasi dan Manajemen Resistensi
Terapi kombinasi dengan beberapa obat yang menargetkan protein virus yang berbeda adalah pendekatan standar untuk mencegah resistensi, karena kemungkinan satu virus secara bersamaan memperoleh beberapa mutasi resistensi adalah produk dari probabilitas mutasi individu dan oleh karena itu sangat rendah. Untuk HIV, kombinasi ART dengan tiga obat dari setidaknya dua kelas merupakan standar pelayanan. Untuk HCV, kombinasi dua atau tiga DAA dengan profil resistensi yang berbeda dapat mencapai tingkat kesembuhan di atas 95% dan mencegah munculnya resistensi selama pengobatan. Kepatuhan pengobatan sangat penting untuk pencegahan resistensi, karena tingkat obat yang kurang optimal dari dosis yang terlewat memungkinkan replikasi virus pada tingkat rendah dan pemilihan varian yang resisten. Pemantauan obat terapeutik dan pengujian resistensi (genotipik dan fenotipik) memandu pemilihan rejimen dan peralihan pada pasien dengan viremia yang terdeteksi. Untuk influenza, penghambat neuraminidase tetap efektif terhadap sebagian besar jenis virus yang beredar meskipun prevalensi resistensi bervariasi secara musiman, dan baloxavir memberikan alternatif dengan mekanisme baru.
Strategi Antivirus Baru
Pendekatan antiviral yang muncul bertujuan untuk meningkatkan kemanjuran, memperluas aktivitas, dan mengurangi risiko resistensi. Terapi yang diarahkan pada inang menargetkan faktor inang yang dibutuhkan untuk replikasi virus dibandingkan protein virus, sehingga memberikan penghalang yang lebih tinggi terhadap resistensi karena gen inang tidak bermutasi di bawah tekanan obat. Contohnya termasuk penghambat protease TMPRSS2 inang, yang memproses protein lonjakan SARS-CoV-2 untuk masuk, dan penghambat siklofilin, yang diperlukan untuk replikasi HCV dan HIV. Antivirus spektrum luas yang menargetkan fungsi virus yang dilestarikan atau ketergantungan pada inang dapat memberikan kesiapsiagaan terhadap ancaman pandemi di masa depan, termasuk favipiravir (analog purin yang aktif melawan banyak virus RNA) dan GS-5734 (remdesivir). Terapi antibodi monoklonal, seperti bamlanivimab untuk SARS-CoV-2 dan palivizumab untuk virus pernapasan syncytial, memberikan kekebalan pasif pada pasien berisiko tinggi. Terapi berbasis interferensi RNA menggunakan siRNA atau oligonukleotida antisense mewakili pendekatan yang dapat diprogram, sementara sistem CRISPR-Cas sedang dieksplorasi untuk pembelahan langsung genom virus atau DNA proviral.
