Sistem imun telah mengembangkan mekanisme canggih untuk membedakan diri dan non-diri dan mengatur besarnya respon imun. Bila mekanisme ini gagal, akibatnya dapat berupa autoimunitas, yaitu respons imun diarahkan terhadap antigen diri sendiri, atau hipersensitivitas, yaitu respons imun yang berlebihan, berkepanjangan, atau tidak ditargetkan secara tepat terhadap antigen lingkungan yang tidak berbahaya.

Mekanisme Autoimunitas

Autoimunitas terjadi akibat rusaknya mekanisme toleransi diri yang biasanya mencegah limfosit menyerang jaringan tubuh. Toleransi sentral menghilangkan sel T yang reaktif terhadap diri sendiri selama perkembangan timus melalui seleksi negatif, namun proses ini tidak lengkap, dan beberapa sel T yang reaktif terhadap diri sendiri keluar ke perifer. Mekanisme toleransi perifer termasuk energi (inaktivasi fungsional), penekanan kekebalan oleh sel T regulator (Treg), dan kematian sel yang diinduksi aktivasi (AICD) biasanya mengontrol sel-sel reaktif diri yang lolos. Autoimunitas berkembang ketika mekanisme pengaturan ini kewalahan atau rusak. Hilangnya toleransi diri bersifat multifaktorial, melibatkan kecenderungan genetik, pemicu lingkungan seperti infeksi atau cedera jaringan, dan kejadian stokastik. Mimikri molekuler terjadi ketika antigen mikroba berbagi urutan atau kesamaan struktural dengan antigen diri, mengaktifkan sel T atau B yang reaktif silang. Penyebaran epitop mengacu pada diversifikasi respon autoimun dari satu epitop diri ke epitop tambahan pada protein diri yang sama atau berbeda ketika kerusakan jaringan melepaskan antigen baru.

Faktor Genetik pada Autoimunitas

Kerentanan genetik terhadap penyakit autoimun melibatkan banyak gen, yang masing-masing berkontribusi kecil terhadap risiko. Asosiasi genetik terkuat dipetakan ke wilayah MHC. Alel HLA spesifik berhubungan dengan penyakit autoimun tertentu: HLA-DRB104:01 dengan rheumatoid arthritis, HLA-DQB102:01 dan HLA-DQB103:02 dengan penyakit celiac, HLA-DRB115:01 dengan multiple sclerosis, dan HLA-DR3/DR4 dengan diabetes tipe 1. Gen non-MHC juga berkontribusi, termasuk PTPN22, yang mengkode tirosin fosfatase yang mengatur sinyal reseptor sel T dan sel B; CTLA4, reseptor penghambat yang membatasi aktivasi sel T; IL2RA (CD25), rantai α reseptor IL-2 afinitas tinggi yang penting untuk fungsi Treg; dan PTPN2, terlibat dalam pensinyalan sitokin. Banyak varian risiko autoimun terletak di wilayah regulasi non-coding dan memengaruhi tingkat ekspresi gen dibandingkan coding protein. Studi asosiasi genom telah mengidentifikasi lebih dari 200 lokus risiko penyakit autoimun, dengan banyak tumpang tindih antara berbagai penyakit, yang menunjukkan mekanisme patogenik yang sama.

Hipersensitivitas Tipe I

Hipersensitivitas tipe I, juga disebut hipersensitivitas langsung atau alergi, dimediasi oleh antibodi IgE dan degranulasi sel mast. Saat pertama kali terpapar alergen, sel Th2 mendorong peralihan kelas menjadi IgE, yang berikatan dengan reseptor FcεRI berafinitas tinggi pada sel mast dan basofil. Paparan selanjutnya terhadap alergen yang sama akan mengikat IgE yang terikat pada permukaan, memicu degranulasi sel mast dalam beberapa menit, melepaskan mediator yang telah terbentuk sebelumnya termasuk histamin, triptase, dan heparin. Mediator yang baru disintesis, termasuk leukotrien, prostaglandin, dan sitokin seperti IL-4, IL-5, dan IL-13, juga dilepaskan dalam beberapa jam. Manifestasi klinis berkisar dari rinitis alergi ringan (demam) dan urtikaria (gatal-gatal) hingga anafilaksis sistemik berat yang ditandai dengan bronkospasme, edema laring, hipotensi, dan kolaps kardiovaskular. Asma alergi melibatkan degranulasi sel mast di saluran napas bagian bawah, menyebabkan bronkokonstriksi, hipersekresi mukus, dan peradangan saluran napas kronis dengan infiltrasi eosinofil. Alergi makanan, termasuk alergi kacang tanah, kacang pohon, kerang, dan susu, mempengaruhi sekitar 8% anak-anak dan 3% orang dewasa dan membawa risiko anafilaksis.

Hipersensitivitas Tipe II

Hipersensitivitas tipe II melibatkan penghancuran sel atau jaringan yang dimediasi oleh antibodi, biasanya melalui IgG atau IgM yang ditujukan terhadap permukaan sel atau antigen matriks ekstraseluler. Pengikatan antibodi dapat menyebabkan kerusakan sel melalui beberapa mekanisme: aktivasi komplemen melalui jalur klasik yang mengarah pada pembentukan kompleks serangan membran dan lisis sel; opsonisasi dan fagositosis sel yang dilapisi antibodi oleh makrofag melalui reseptor Fcγ; dan sitotoksisitas yang dimediasi sel yang bergantung pada antibodi (ADCC) oleh sel NK. Contoh hipersensitivitas tipe II termasuk anemia hemolitik autoimun, dimana antibodi terhadap antigen sel darah merah menyebabkan lisis yang dimediasi komplemen; trombositopenia imun, dengan antibodi terhadap glikoprotein trombosit; Sindrom Goodpasture, dimana antibodi membran basal anti-glomerulus menargetkan kolagen tipe IV di ginjal dan paru-paru; dan pemfigus vulgaris, dengan antibodi terhadap molekul adhesi desmoglein di kulit. Reaksi transfusi hemolitik dan penyakit hemolitik pada bayi baru lahir (eritroblastosis janin) adalah contoh hipersensitivitas tipe II yang dimediasi aloantibodi.

Hipersensitivitas Tipe III

Hipersensitivitas tipe III dimediasi oleh kompleks imun yang terbentuk ketika antibodi mengikat antigen terlarut dalam sirkulasi atau jaringan. Deposisi kompleks imun di dinding pembuluh darah, glomeruli, sendi, dan jaringan lain memicu aktivasi komplemen dan rekrutmen neutrofil, yang menyebabkan kerusakan jaringan inflamasi. Penyakit serum, yang secara historis disebabkan oleh suntikan protein serum asing, adalah prototipikal reaksi sistemik tipe III. Lupus eritematosus sistemik (SLE) adalah penyakit autoimun yang ditandai dengan antibodi antinuklear dan pengendapan kompleks imun di banyak organ, termasuk glomerulonefritis (ginjal), artritis (sendi), serositis (pleura dan perikardium), dan vaskulitis. Reaksi Arthus adalah hipersensitivitas tipe III lokal yang disebabkan oleh injeksi antigen ke dalam individu dengan tingkat antibodi yang tinggi dalam sirkulasi. Glomerulonefritis pasca-streptokokus terjadi akibat pengendapan kompleks imun di glomeruli setelah infeksi streptokokus grup A, dengan antibodi terhadap antigen streptokokus bereaksi silang dengan komponen glomerulus.

Hipersensitivitas Tipe IV

Hipersensitivitas tipe IV, juga disebut hipersensitivitas tipe tertunda (DTH), dimediasi oleh sel T yang tersensitisasi, bukan antibodi, dan berkembang 24-72 jam setelah paparan antigen. Sel CD4+ Th1 yang mengenali antigen menghasilkan IFN-γ dan TNF-α, mengaktifkan makrofag dan mendorong pembentukan granuloma. Tes kulit tuberkulin (tes Mantoux) untuk infeksi tuberkulosis laten adalah contoh klasik: injeksi intradermal turunan protein murni (PPD) dari Mycobacterium tuberkulosis menginduksi indurasi lokal di tempat suntikan pada individu yang peka. Dermatitis kontak, yang disebabkan oleh hapten seperti urushiol (poison ivy), nikel, dan wewangian, melibatkan sel T sitotoksik CD8+ yang membunuh keratinosit yang mengekspresikan peptida diri yang dimodifikasi, sehingga mengakibatkan lesi kulit vesikular. Penyakit celiac didorong oleh sel T CD4+ yang mengenali peptida gluten terdeamidasi yang disajikan oleh HLA-DQ2 atau HLA-DQ8, menghasilkan IFN-γ dan menyebabkan atrofi vili di usus kecil. Hipersensitivitas tipe IV juga mendasari penyakit granulomatosa termasuk tuberkulosis, kusta, dan sarkoidosis.

Penyakit Autoimun pada Organ Utama

Artritis reumatoid adalah penyakit peradangan kronis yang menyerang sendi sinovial, didorong oleh autoantibodi (faktor reumatoid dan antibodi protein anti-sitrullinasi, ACPA) dan peradangan yang diperantarai Th17 yang menyebabkan kerusakan tulang dan tulang rawan. Diabetes tipe 1 disebabkan oleh penghancuran sel β pankreas secara autoimun oleh sel T CD8+ yang mengenali insulin dan antigen sel β lainnya, yang menyebabkan defisiensi insulin. Sklerosis multipel melibatkan demielinasi sel T dan antibodi di sistem saraf pusat, dengan sel T autoreaktif yang mengenali antigen mielin termasuk protein dasar mielin (MBP), protein proteolipid (PLP), dan glikoprotein oligodendrosit mielin (MOG). Penyakit radang usus, termasuk penyakit Crohn dan kolitis ulserativa, disebabkan oleh disregulasi respon imun terhadap mikrobiota usus komensal pada individu yang rentan secara genetik, dengan sel Th17 dan Th1 yang menyebabkan peradangan usus. Tema umum penyakit autoimun adalah hilangnya toleransi terhadap antigen spesifik pada individu yang memiliki kecenderungan genetik, sering kali dipicu oleh faktor lingkungan seperti infeksi, merokok, atau perubahan mikrobioma.