Limfosit B adalah mediator imunitas humoral, bertanggung jawab untuk memproduksi antibodi yang menetralkan racun, mengopsonisasi patogen, mengaktifkan komplemen, dan mencegah perlekatan mikroba ke sel inang. Perkembangan sel B dari prekursor hematopoietik dan aktivasi selanjutnya untuk menghasilkan antibodi berafinitas tinggi melibatkan peristiwa rekombinasi genetik berurutan dan mekanisme seleksi yang elegan.
Perkembangan Sel B di Sumsum Tulang
Perkembangan sel B dimulai di sumsum tulang dari progenitor limfoid umum dan berlanjut melalui tahapan berbeda yang ditentukan oleh penataan ulang status gen imunoglobulin. Pada tahap sel pro-B, penataan ulang DJ terjadi pada lokus rantai berat, diikuti oleh penataan ulang V-DJ pada sel pra-B. Penataan ulang rantai berat yang berhasil memungkinkan ekspresi reseptor sel pra-B (pra-BCR), yang terdiri dari rantai berat μ yang dipasangkan dengan rantai ringan pengganti (VpreB dan λ5), yang memberi sinyal untuk mendorong proliferasi dan penataan ulang rantai ringan. Pos pemeriksaan pra-BCR menguji produksi rantai berat fungsional: sel dengan pra-BCR fungsional menerima sinyal kelangsungan hidup dan proliferasi, sedangkan sel dengan penataan ulang non-fungsional menjalani apoptosis. Gen rantai ringan (κ atau λ) disusun ulang dalam sel pra-B kecil, dan produksi rantai ringan yang berhasil menghasilkan sel B yang belum matang yang mengekspresikan IgM lengkap pada permukaannya.
Mekanisme Toleransi Sel B
Sel B yang belum matang yang mengenali antigen diri dengan afinitas tinggi di sumsum tulang dieliminasi melalui penghapusan klonal (apoptosis) untuk membentuk toleransi sentral. Sel B dengan reaktivitas diri sedang menjalani pengeditan reseptor, mengaktifkan kembali RAG1/RAG2 untuk mengatur ulang gen rantai ringan tambahan dan mengubah spesifisitasnya, dengan kesempatan kedua untuk menghasilkan reseptor non-reaktif sendiri. Sel B yang mengenali antigen diri dengan afinitas rendah tidak dihilangkan tetapi menjadi anergik, secara fungsional tidak responsif terhadap rangsangan antigen. Mekanisme toleransi perifer selanjutnya mengatur sel B yang reaktif sendiri yang keluar dari sumsum tulang, termasuk tidak adanya bantuan sel T untuk sel B yang reaktif sendiri yang memerlukan aktivasi yang bergantung pada sel T.
Aktivasi Sel B pada Organ Limfoid Perifer
Sel B naif dewasa yang mengekspresikan IgM dan IgD bersirkulasi melalui darah dan getah bening ke organ limfoid sekunder. Aktivasi sel B terjadi dalam dua konteks. Antigen yang tidak bergantung pada sel T, biasanya polisakarida multivalen dengan epitop berulang, dapat mengaktifkan sel B melalui ikatan silang BCR yang luas tanpa bantuan sel T, menghasilkan sel plasma berumur pendek yang mensekresi IgM dengan afinitas rendah. Antigen yang bergantung pada sel T, yang mencakup sebagian besar antigen protein, memerlukan sel B untuk menginternalisasi antigen melalui BCR, memprosesnya, dan menyajikan kompleks peptida-MHC kelas II ke sel T pembantu folikel CD4+ yang spesifik antigen. Sel T menyediakan keterlibatan CD40L (CD154) dari CD40 pada sel B dan sitokin yang mendorong proliferasi sel B, peralihan kelas, dan diferensiasi.
Reaksi Pusat Germinal
Sel B yang teraktivasi bermigrasi ke dalam folikel sel B dan berproliferasi dengan cepat untuk membentuk pusat germinal, lingkungan mikro khusus dalam organ limfoid sekunder. Pusat germinal dibagi menjadi zona gelap, tempat sel B mengalami proliferasi cepat dan hipermutasi somatik gen wilayah variabel imunoglobulin, dan zona terang, tempat sel B dengan BCR yang bermutasi bersaing untuk mendapatkan antigen terbatas yang disimpan pada sel dendritik folikuler dan untuk bantuan sel T. Hipermutasi somatik dimediasi oleh deaminase yang diinduksi aktivasi (AID), yang mendeaminasi sitosin menjadi urasil pada gen imunoglobulin, menyebabkan mutasi dengan laju sekitar 10⁻³ per pasangan basa per generasi — satu juta kali lipat lebih tinggi daripada laju mutasi latar belakang. Sel B dengan afinitas pengikatan antigen yang lebih baik (karena mutasi yang menguntungkan) menerima sinyal kelangsungan hidup, sedangkan sel B yang afinitasnya berkurang menjalani apoptosis, suatu proses yang disebut pematangan afinitas yang secara progresif meningkatkan afinitas antibodi selama respons imun.
Rekombinasi Saklar Kelas
Rekombinasi saklar kelas mengubah isotipe antibodi dari IgM menjadi IgG, IgA, atau IgE tanpa mengubah spesifisitas antigen, dengan menggabungkan kembali ekson V(D)J yang diekspresikan dengan gen wilayah konstan hilir dan menghapus DNA intervensi. AID memulai rekombinasi saklar dengan mendeaminasi sitosin di daerah saklar di bagian hulu setiap gen daerah konstan. Lingkungan sitokin spesifik menentukan isotipe mana yang dihasilkan: IFN-γ mendorong peralihan ke subkelas IgG (terutama IgG2a pada tikus), IL-4 mendorong peralihan ke IgE dan IgG1, dan TGF-β mendorong peralihan ke IgA. Masing-masing isotipe mempunyai fungsi efektor yang berbeda: IgG melakukan opsonisasi dan mengaktifkan komplemen, IgA memberikan imunitas mukosa, IgE memicu degranulasi sel mast, dan IgM merupakan antibodi respon awal.
Sel Plasma dan Sel Memori B
Sel B yang menyelesaikan reaksi pusat germinal berdiferensiasi menjadi sel plasma atau sel B memori. Sel plasma adalah sel yang mensekresi antibodi yang berdiferensiasi akhir dengan retikulum endoplasma luas, menghasilkan ribuan antibodi per detik. Sel plasma berumur pendek berada di organ limfoid selama berhari-hari dan memberikan gelombang awal antibodi, sedangkan sel plasma berumur panjang bermigrasi ke sumsum tulang dan terus mensekresi antibodi selama bertahun-tahun atau puluhan tahun, mempertahankan tingkat antibodi serum. Sel memori B adalah sel diam yang berumur panjang dan mengekspresikan BCR dengan afinitas tinggi, dengan isotipe yang berganti kelas dan mutasi somatik, dan dengan cepat berdiferensiasi menjadi sel plasma setelah terpapar kembali ke antigen, menghasilkan respons sekunder yang lebih cepat dan lebih kuat dibandingkan dengan respons primer.
Antibodi Monoklonal
Antibodi monoklonal adalah antibodi identik yang dihasilkan oleh klon sel B tunggal, dihasilkan di laboratorium dengan menggabungkan sel B penghasil antibodi dengan sel mieloma untuk menciptakan hibridoma yang dapat dikultur tanpa batas waktu. Antibodi monoklonal chimeric, manusiawi, dan sepenuhnya manusia telah dikembangkan untuk meminimalkan imunogenisitas untuk penggunaan terapeutik. Antibodi monoklonal banyak digunakan secara klinis, termasuk rituximab (anti-CD20) untuk limfoma sel B dan penyakit autoimun, trastuzumab (anti-HER2) untuk kanker payudara, adalimumab (anti-TNF) untuk rheumatoid arthritis, dan palivizumab (anti-RSV) untuk pencegahan infeksi virus pernapasan syncytial pada bayi berisiko tinggi.
