Sel pada organisme multiseluler tidak berada dalam isolasi tetapi tertanam dalam jaringan kompleks kontak perekat dan makromolekul ekstraseluler yang bersama-sama menentukan arsitektur jaringan, sifat mekanik, dan dinamika sinyal. Molekul adhesi sel dan matriks ekstraseluler (ECM) mengoordinasikan perkembangan, menjaga integritas jaringan, dan berperan penting dalam penyembuhan luka, respons imun, dan metastasis kanker.
Persimpangan Adhesi Sel-Sel
Sel epitel dan endotel membentuk sambungan antar sel khusus yang memberikan kekuatan mekanik dan fungsi penghalang. Persimpangan Adherens didasarkan pada molekul adhesi cadherin yang membentuk interaksi homofilik antara sel yang berdekatan; domain sitoplasma cadherin mengikat β-catenin, yang terhubung ke α-catenin dan sitoskeleton aktin, menciptakan sabuk adhesi berkelanjutan di sekitar sel. Persimpangan ketat, terdiri dari claudin dan occludin, menutup ruang paraseluler dan membentuk polaritas apikal-basal dengan mencegah difusi lateral protein membran. Desmosom menggunakan desmocollin dan desmoglein cadherin yang terhubung ke filamen perantara melalui protein keluarga plakin, memberikan ketahanan mekanis pada jaringan yang mengalami tekanan geser seperti kulit dan otot jantung. Persimpangan celah, yang dibentuk oleh protein connexin yang dirangkai menjadi koneksi heksamerik, menciptakan saluran langsung untuk molekul kecil dan ion antara sel-sel yang berdekatan, memungkinkan penggandengan listrik dan metabolik yang penting untuk fungsi jaringan yang terkoordinasi seperti kontraksi jantung dan sinyal saraf.
Cadherin dan Selectin
Cadherin adalah molekul adhesi yang bergantung pada kalsium yang memediasi adhesi sel-sel homofilik. Caderin klasik, termasuk E-cadherin (epitel), N-cadherin (saraf), dan VE-cadherin (endotel vaskular), adalah protein transmembran jalur tunggal dengan pengulangan cadherin ekstraseluler yang membentuk dimer perekat dengan cadherin identik pada sel lawan. Pola ekspresi cadherin menentukan segregasi jaringan selama perkembangan: sel-sel yang mengekspresikan cadherin berbeda diurutkan ke dalam lapisan-lapisan terpisah, sebuah fenomena yang penting untuk gastrulasi dan organogenesis. Selektin adalah lektin yang bergantung pada kalsium yang memediasi adhesi sementara leukosit ke endotel vaskular selama peradangan. L-selektin pada leukosit, E-selektin pada endotelium yang teraktivasi, dan P-selektin pada trombosit dan endotelium mengikat ligan glikosilasi seperti PSGL-1, memediasi penggulungan leukosit di sepanjang dinding pembuluh darah sebelum adhesi dan ekstravasasi yang kuat.
Integrin
Integrin adalah reseptor transmembran heterodimerik yang terdiri dari subunit α dan β yang memediasi adhesi sel-ECM dan sinyal dua arah. Delapan belas subunit α dan delapan subunit β berkumpul menjadi 24 heterodimer integrin berbeda dengan preferensi pengikatan ligan spesifik, termasuk reseptor kolagen (α1β1, α2β1), reseptor laminin (α3β1, α6β1, α7β1), dan reseptor pengikat motif RGD (arginine-glisin-aspartat) (αVβ3, α5β1) yang mengenali fibronektin, vitronektin, dan fibrinogen. Integrin ada dalam konformasi yang bengkok dan tidak aktif dan menjalani aktivasi konformasi melalui pensinyalan dari dalam ke luar yang dipicu oleh sinyal intraseluler seperti talin dan kindlin yang berikatan dengan ekor β sitoplasma, beralih ke keadaan afinitas tinggi yang diperluas. Pengelompokan integrin teraktivasi pada adhesi fokal menghubungkan ECM dengan sitoskeleton aktin melalui protein adaptor termasuk talin, vinculin, paxillin, dan fokal adhesi kinase (FAK), yang berkumpul menjadi platform sinyal dinamis yang mengatur proliferasi sel, kelangsungan hidup, migrasi, dan diferensiasi.
Komponen Matriks Ekstraseluler
ECM adalah jaringan kompleks makromolekul yang disekresikan dan disusun menjadi perancah yang memberikan dukungan struktural dan sinyal biokimia. Kolagen adalah protein ECM yang paling melimpah, dengan setidaknya 28 jenis pada vertebrata; Kolagen fibrilar (tipe I, II, III, V) berkumpul menjadi serat heliks rangkap tiga yang kuat yang memberikan kekuatan tarik, sedangkan kolagen pembentuk jaringan (tipe IV) membentuk jaringan seperti lembaran di membran basal. Elastin, bersama dengan glikoprotein mikrofibrilar termasuk fibrillin, membentuk serat elastis yang memungkinkan jaringan seperti kulit, paru-paru, dan arteri meregang dan menyusut. Proteoglikan terdiri dari protein inti dengan rantai glikosaminoglikan (GAG) yang terikat secara kovalen, termasuk hyaluronan, kondroitin sulfat, heparan sulfat, dan keratan sulfat, yang menyerap air dan faktor pertumbuhan, memberikan hidrasi dan mengatur ketersediaan molekul pemberi sinyal. Glikoprotein matriks multi-perekat termasuk fibronektin, laminin, tenascin, dan trombospondin mengandung banyak domain yang mengikat sel, komponen ECM lainnya, dan faktor pertumbuhan, mengatur arsitektur ECM dan memodulasi perilaku sel.
Membran Bawah Tanah
Membran basal adalah struktur ECM berbentuk lembaran khusus yang mendasari sel epitel dan endotel serta mengelilingi sel otot, saraf, dan lemak. Komponen utamanya adalah kolagen tipe IV, laminin, nidogen, dan perlecan proteoglikan heparan sulfat. Laminin membentuk struktur berbentuk silang yang berkumpul menjadi jaringan dan berikatan dengan integrin dan distroglikan pada permukaan sel. Nidogen menjembatani jaringan laminin dan kolagen IV, menstabilkan arsitektur membran basement. Jaringan kolagen tipe IV memberikan stabilitas mekanis, dan perlecan berkontribusi terhadap filtrasi selektif muatan di membran basal glomerulus ginjal. Membran basal berfungsi sebagai penghalang permeabilitas selektif, menyediakan jangkar bagi polaritas sel, dan menghadirkan faktor pertumbuhan dan kemokin yang tidak bergerak yang memandu migrasi sel selama pengembangan dan pengawasan kekebalan.
Degradasi dan Renovasi ECM
ECM mengalami remodeling terus menerus melalui aksi regulasi matriks metalloproteinase (MMPs), suatu kelompok endopeptidase yang bergantung pada seng yang secara kolektif mendegradasi semua komponen ECM. MMP disekresi sebagai zimogen tidak aktif dan diaktifkan oleh pembelahan proteolitik, dan aktivitasnya dikontrol ketat oleh inhibitor jaringan metaloproteinase (TIMPs). Degradasi ECM sangat penting untuk perkembangan morfogenesis, angiogenesis, dan perbaikan jaringan, namun aktivitas MMP yang berlebihan berkontribusi terhadap kerusakan matriks patologis pada arthritis, aterosklerosis, dan invasi tumor. Selama metastasis kanker, sel-sel tumor meningkatkan regulasi ekspresi MMP untuk mendegradasi membran basal dan menyerang jaringan di sekitarnya, memasuki pembuluh darah atau limfatik, dan membentuk tumor sekunder di lokasi yang jauh.
Migrasi Sel
Migrasi sel adalah proses multi-langkah yang terkoordinasi yang didorong oleh reorganisasi dinamis sitoskeleton aktin dan adhesi yang dimediasi integrin. Migrasi dimulai dengan penonjolan ujung depan melalui polimerisasi aktin, membentuk lamellipodia seperti lembaran atau filopodia seperti jari yang menjelajahi lingkungan ECM. Adhesi baru terbentuk di ujung depan antara integrin dan komponen ECM, sehingga memberikan titik traksi. Badan sel bergerak maju melalui kontraksi aktomiosin, dan adhesi di bagian belakang sel terlepas, memungkinkan retraksi tepi belakang. Migrasi terarah dipandu oleh gradien kemotaktik, gradien haptotaktik (perekat), dan panduan kontak dengan penyelarasan serat ECM, dengan GTPase keluarga Rho (Rho, Rac, Cdc42) bertindak sebagai pengatur utama dinamika sitoskeletal dan pergantian adhesi.
