Sistem komplemen adalah komponen kuno dan penting dari kekebalan bawaan, terdiri dari lebih dari tiga puluh protein yang bersirkulasi dan terikat pada membran yang bekerja sama untuk menghilangkan patogen. Meskipun merupakan bagian dari respon bawaan, aktivasi komplemen ditingkatkan dan diperkuat oleh imunitas adaptif, menciptakan jembatan antara kedua lengan sistem imun.

Tiga Jalur Aktivasi

Jalur klasik dimulai dengan pengikatan C1q ke wilayah Fc antibodi IgG atau IgM yang telah berikatan dengan antigen, menjadikannya penghubung antara imunitas adaptif dan bawaan. C1q, bersama dengan C1r dan C1s, membentuk kompleks C1, yang membelah C4 dan C2 untuk menghasilkan C3 convertase (C4b2a). Jalur lektin dipicu oleh mannose-binding lectin (MBL) atau ficolins yang mengikat pola karbohidrat pada permukaan mikroba, yang menyebabkan aktivasi MBL-associated serine proteases (MASPs) yang juga membelah C4 dan C2 untuk membentuk C3 convertase yang sama. Jalur alternatif secara konstitutif aktif pada tingkat rendah melalui hidrolisis spontan C3 (tickover), menghasilkan C3(H₂O) yang mengikat faktor B, yang dibelah oleh faktor D untuk membentuk konvertase C3 awal. Jalur ini diperkuat pada permukaan patogen yang kekurangan protein pengatur komplemen.

Konversi C3 dan Loop Amplifikasi

Ketiga jalur bertemu pada pembentukan C3 convertase, yang membelah C3 menjadi C3a dan C3b. C3b aktif secara opsonik, berikatan secara kovalen dengan permukaan patogen melalui ikatan tioester yang reaktif. Pengendapan C3b pada permukaan membentuk C3 convertase tambahan (C3bBb) melalui jalur alternatif, menciptakan umpan balik positif yang kuat — setiap molekul C3 convertase dapat menghasilkan banyak molekul C3b, dan dengan cepat melapisi permukaan patogen dengan opsonin. C3a dilepaskan ke fase cairan sebagai anafilatoksin yang memicu peradangan.

Jalur Terminal dan Kompleks Serangan Membran

Konvertase C5 (C4b2a3b dalam klasik/lektin, C3bBb3b dalam alternatif) terbentuk ketika C3b berikatan dengan konvertase C3 yang ada, mengubah spesifisitasnya dari C3 menjadi C5. C5 convertase memecah C5 menjadi C5a, suatu anafilatoksin dan kemoatraktan yang kuat, dan C5b, yang memulai jalur terminal. C5b secara berurutan merekrut C6, C7, C8, dan beberapa salinan C9 untuk membentuk kompleks serangan membran (MAC). MAC masuk ke lapisan ganda lipid sel target, membentuk pori yang mengganggu integritas membran, menyebabkan lisis osmotik bakteri gram negatif, virus yang terbungkus, dan patogen lainnya.

Fungsi Biologis Komplemen

Opsonisasi adalah pelapisan permukaan patogen dengan C3b dan iC3b, yang dikenali oleh reseptor komplemen (CR1, CR3) pada fagosit, sehingga sangat meningkatkan fagositosis. Anafilatoksin C3a, C4a, dan C5a berikatan dengan reseptor berpasangan protein G spesifik pada sel mast (memicu degranulasi), basofil, neutrofil, dan sel endotel, meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, kontraksi otot polos, dan perekrutan sel kekebalan ke lokasi infeksi. C5a sangat kuat, bertindak sebagai kemoatraktan untuk neutrofil, monosit, dan makrofag. Komplemen juga meningkatkan imunitas adaptif: C3d yang terikat pada antigen dikenali oleh CR2 (CD21) pada sel B, menurunkan ambang batas aktivasi sel B hingga 10.000 kali lipat dan mendorong pembentukan sel B memori.

Peraturan Pelengkap

Komplemen diatur secara ketat untuk mencegah kerusakan pada jaringan inang. Regulator terlarut termasuk inhibitor C1 (C1-INH), yang menghambat aktivitas C1r dan C1s; faktor H dan faktor I, yang menonaktifkan C3b dalam fase fluida; dan protein pengikat C4b (C4BP), yang mempercepat pemecahan C3 convertase. Regulator yang terikat membran mencakup faktor percepatan peluruhan (DAF/CD55), yang memisahkan konvertase C3 pada sel inang; protein kofaktor membran (MCP/CD46), yang berfungsi sebagai kofaktor untuk pembelahan C3b yang dimediasi oleh faktor I; dan CD59 (protectin), yang menghalangi pembentukan MAC dengan mencegah polimerisasi C9. Pentingnya regulasi ditunjukkan oleh hemoglobinuria nokturnal paroksismal, di mana mutasi pada gen PIG-A menyebabkan hilangnya regulator komplemen berlabuh GPI (DAF, CD59) pada eritrosit, yang menyebabkan hemolisis yang dimediasi komplemen.

Komplemen Kekurangan dan Penyakit

Defisiensi genetik pada komponen komplemen merupakan predisposisi terjadinya infeksi tertentu. Defisiensi C1q, C4, C2 sangat terkait dengan lupus eritematosus sistemik (SLE), karena gangguan pembersihan sisa-sisa apoptosis dan kompleks imun menyebabkan autoimunitas. Defisiensi C3 menyebabkan infeksi piogenik berulang yang parah, sedangkan defisiensi komponen terminal (C5–C9) meningkatkan kerentanan terhadap infeksi Neisseria meningitidis dan Neisseria gonorrhoeae berulang karena pembentukan MAC sangat penting untuk membunuh bakteri ini. Defisiensi MBL relatif umum terjadi dan dapat meningkatkan kerentanan terhadap infeksi saluran pernafasan pada anak usia dini. Inhibitor komplemen terapeutik seperti eculizumab, antibodi monoklonal yang menghambat pembelahan C5, digunakan untuk mengobati hemoglobinuria nokturnal paroksismal dan sindrom uremik hemolitik atipikal.