Ikhtisar

Desain protein komputasional adalah kebalikan dari prediksi struktur: alih-alih memprediksi struktur dari sekuens, ia mencari sekuens yang akan melipat menjadi struktur target yang telah ditentukan dengan sifat fungsional yang diinginkan. Proses desain secara simultan mengoptimalkan sejumlah besar variabel sekuens dan konformasi untuk memaksimalkan stabilitas pelipatan, afinitas pengikatan, aktivitas katalitik, atau sifat target lainnya. Kemajuan terbaru dalam pembelajaran mendalam dan optimasi Monte Carlo telah secara dramatis memperluas cakupan desain protein de novo, memungkinkan penciptaan lipatan baru, enzim fungsional, dan terapi berbasis protein.

Metode

Desain berlangsung melalui siklus berulang pemilihan sekuens dan evaluasi struktur. Pustaka rotamer menghitung konformasi rantai samping diskrit, dan fungsi energi potensial (biasanya medan gaya mekanika molekuler dengan istilah solvasi dan statistik) memberi skor pada setiap kandidat. Algoritme eliminasi jalan buntu secara terbukti menghilangkan rotamer yang tidak dapat berpartisipasi dalam konformasi energi minimum global. Model bahasa protein dan model generatif berbasis difusi sekarang memungkinkan desain sekuens yang dikondisikan pada koordinat tulang punggung, menghasilkan protein yang beragam dan dapat diekspresikan secara eksperimental.

Aplikasi

Desain komputasional telah menghasilkan enzim baru untuk biokatalisis industri, perancah protein stabil untuk tampilan vaksin, dan pengikat afinitas tinggi untuk aplikasi diagnostik atau terapeutik. Protein yang dirancang diekspresikan dan dikarakterisasi menggunakan mutagenesis terarah untuk memvalidasi dan menyempurnakan prediksi komputasional. Pendekatan ini bergantung pada pengetahuan terperinci tentang struktur protein dan asam amino untuk menentukan tulang punggung target dan memodelkan kompatibilitas sekuens-struktur. Wawasan dari pelipatan protein dan pendamping lebih lanjut memandu desain protein yang melipat dengan andal dan mempertahankan stabilitas di lingkungan seluler.