Sitokin adalah protein kecil yang disekresikan yang bertindak sebagai pembawa pesan utama sistem kekebalan tubuh, memediasi komunikasi antar sel untuk mengoordinasikan respon inflamasi dan imun. Kemokin adalah subkelas sitokin khusus yang mengarahkan migrasi leukosit ke tempat infeksi dan peradangan.
Keluarga dan Klasifikasi Sitokin
Sitokin dapat diklasifikasikan berdasarkan struktur, penggunaan reseptor, atau fungsi. Keluarga hematopoietin mencakup interleukin seperti IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, dan IL-15, yang berbagi struktur bundel empat heliks dan memberi sinyal melalui reseptor yang berasosiasi dengan rantai gamma umum. Keluarga faktor nekrosis tumor (TNF) mencakup TNF-α, limfotoksin, dan ligan Fas, yang merupakan protein transmembran trimerik yang memberi sinyal melalui anggota keluarga TNFR. Keluarga interleukin-1 terdiri dari IL-1α, IL-1β, IL-18, dan IL-33, yang dihasilkan sebagai proform yang dibelah oleh caspases yang diaktifkan oleh inflamasi. Keluarga interferon tipe I dan tipe II mencakup subtipe IFN-α, IFN-β, IFN-γ, dan IFN-λ, yang merupakan pusat pertahanan antivirus. Keluarga transforming growth factor-β (TGF-β) meliputi TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, dan aktivin, yang mengatur pertumbuhan sel, diferensiasi, dan penekanan kekebalan.
Reseptor dan Sinyal Sitokin
Reseptor sitokin diklasifikasikan menjadi beberapa keluarga berdasarkan homologi struktural. Reseptor sitokin tipe I (reseptor hematopoietin) mengikat interleukin dan faktor perangsang koloni dan memberi sinyal melalui jalur JAK-STAT, dengan dimerisasi reseptor membawa kinase JAK mendekati ekor sitoplasma reseptor fosforilasi dan faktor transkripsi STAT. Reseptor sitokin tipe II mengikat interferon dan anggota keluarga IL-10, juga memberi sinyal melalui jalur JAK-STAT. Anggota keluarga reseptor TNF mengandung domain kematian atau domain yang berinteraksi dengan TRAF dan mengaktifkan NF-κB, MAP kinase, dan kaskade caspase. Anggota keluarga reseptor IL-1 memberi sinyal melalui MyD88 dan IRAK kinase untuk mengaktifkan NF-κB dan AP-1. Antagonis reseptor seperti IL-1Ra secara kompetitif memblokir pengikatan IL-1 dan memberikan regulasi alami.
Sitokin Proinflamasi
TNF-α diproduksi terutama oleh makrofag yang teraktivasi dan merupakan pengatur utama respon inflamasi, menginduksi demam, mengaktifkan sel endotel untuk mengekspresikan molekul adhesi, mendorong rekrutmen neutrofil, dan menyebabkan cachexia pada inflamasi kronis. IL-1β diproduksi oleh makrofag dan sel epitel setelah aktivasi inflamasiom, menginduksi demam sebagai pirogen endogen, mendorong aktivasi sel T dan sel B, dan meningkatkan ekspresi molekul adhesi. IL-6 diproduksi oleh makrofag, sel T, dan fibroblas, dengan efek pleiotropik termasuk stimulasi sintesis protein fase akut di hati, diferensiasi sel B menjadi sel plasma, dan aktivasi sel T.
Anti inflamasi dan Sitokin Pengatur
IL-10 adalah sitokin antiinflamasi kuat yang diproduksi oleh sel T regulator, makrofag, dan sel B, menghambat produksi sitokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-1, dan IL-6 sekaligus mendorong peralihan kelas sel B ke IgG4. TGF-β diproduksi oleh sel T regulator, makrofag, dan trombosit, menekan proliferasi sel T, menghambat aktivitas sel NK, mendorong diferensiasi sel T regulator, dan merangsang penyembuhan luka dan fibrosis. IL-4 dan IL-13 mendorong aktivasi makrofag alternatif, peralihan kelas sel B ke IgE, dan diferensiasi Th2, serta berperan penting dalam respons alergi dan imunitas cacing.
Kemokin dan Migrasi Leukosit
Kemokin adalah sitokin kemotaktik kecil yang diklasifikasikan menjadi empat keluarga berdasarkan susunan residu sistein yang dilestarikan: kemokin CXC, kemokin CC, kemokin C, dan kemokin CX3C. Kemokin inflamasi seperti CXCL8 (IL-8) dan CCL2 (MCP-1) diinduksi oleh rangsangan proinflamasi dan merekrut neutrofil, monosit, dan sel T efektor ke tempat infeksi. Kemokin homeostatik seperti CXCL12 (SDF-1) dan CCL19/CCL21 secara konstitutif diekspresikan dan mengatur perdagangan limfosit melalui organ limfoid, penempatan sumsum tulang, dan migrasi sel dendritik ke kelenjar getah bening. Reseptor kemokin adalah reseptor berpasangan protein G tujuh transmembran, dengan HIV menggunakan CCR5 dan CXCR4 sebagai koreseptor untuk masuk ke sel T CD4+.
Jaringan Sitokin pada Polarisasi Sel T Helper
Diferensiasi sel T CD4+ menjadi subset berbeda diarahkan oleh lingkungan sitokin. Polarisasi Th1 didorong oleh IL-12 dan IFN-γ, yang mengarah pada faktor transkripsi T-bet dan produksi IFN-γ, TNF-α, dan IL-2, yang penting untuk kekebalan terhadap patogen intraseluler. Polarisasi Th2 didorong oleh IL-4, yang menyebabkan ekspresi GATA3 dan produksi IL-4, IL-5, dan IL-13, yang memediasi kekebalan terhadap cacing dan memicu peradangan alergi. Polarisasi Th17 didorong oleh TGF-β dan IL-6, yang mengarah pada ekspresi RORγt dan produksi IL-17A, IL-17F, dan IL-22, yang merekrut neutrofil dan sangat penting untuk kekebalan antijamur. Diferensiasi sel T regulasi didorong oleh TGF-β, yang mengarah pada ekspresi FoxP3 dan produksi IL-10 dan TGF-β untuk penekanan kekebalan.
Sitokin dalam Pengobatan Klinis
Terapi berbasis sitokin banyak digunakan dalam pengobatan klinis. Sitokin rekombinan termasuk eritropoietin untuk anemia, faktor perangsang koloni granulosit untuk neutropenia, interferon tipe I untuk hepatitis C dan multiple sclerosis, dan IL-2 untuk karsinoma sel ginjal metastatik. Inhibitor sitokin adalah salah satu obat biologis yang paling sukses: inhibitor TNF seperti infliximab dan adalimumab untuk rheumatoid arthritis dan penyakit radang usus, antagonis reseptor IL-1 (anakinra) untuk rheumatoid arthritis, reseptor anti-IL-6 (tocilizumab) untuk rheumatoid arthritis dan sindrom pelepasan sitokin, dan anti-IL-17 (secukinumab) untuk psoriasis. Sindrom pelepasan sitokin, suatu respons inflamasi sistemik parah yang dipicu oleh pelepasan sitokin berlebihan setelah terapi sel CAR-T atau infeksi tertentu, ditangani dengan tocilizumab dan kortikosteroid.
