Epigenetika adalah studi tentang perubahan ekspresi gen yang diwariskan yang terjadi tanpa perubahan pada urutan DNA yang mendasarinya. Mekanisme ini penting untuk perkembangan normal, diferensiasi sel, dan pencetakan genom, dan disregulasinya berkontribusi terhadap kanker dan penyakit lainnya.
Metilasi DNA
Metilasi DNA terutama terjadi pada basa sitosin dalam dinukleotida CpG, yang dikatalisis oleh DNA methyltransferases (DNMTs). DNMT3A dan DNMT3B membentuk pola metilasi selama pengembangan (metilasi de novo), sedangkan DNMT1 mempertahankan pola metilasi selama replikasi DNA dengan menyalin metilasi dari untai induk ke untai anak. Pulau CpG, wilayah dengan kepadatan CpG tinggi yang sering ditemukan di wilayah promotor gen, biasanya tidak termetilasi pada gen aktif. Metilasi pulau CpG promotor dikaitkan dengan represi transkripsional, baik dengan secara langsung memblokir pengikatan faktor transkripsi atau dengan merekrut protein domain pengikat metil-CpG (MeCP2, MBD1–4) yang merekrut histone deacetylases dan kompleks remodeling kromatin. Pola metilasi DNA diprogram ulang selama embriogenesis dan gametogenesis, dengan demetilasi global terjadi segera setelah pembuahan diikuti dengan metilasi ulang spesifik garis keturunan.
Modifikasi Histon
Protein histon mengalami beragam modifikasi pasca-translasi pada ekor N-terminalnya, termasuk asetilasi, metilasi, fosforilasi, ubiquitinasi, dan sumoylasi. Asetilasi histon, yang dikatalisis oleh histone acetyltransferases (HATs), menetralkan muatan positif residu lisin, mengurangi afinitas antara histon dan DNA dan menciptakan struktur kromatin yang terbuka dan aktif secara transkripsi. Histone deacetylases (HDACs) membalikkan modifikasi ini, memulihkan muatan positif dan mendorong pemadatan kromatin dan pembungkaman gen. Metilasi histon dapat bersifat aktif atau represif tergantung pada residu spesifik dan derajat metilasi. Trimetilasi H3 lisin 4 (H3K4me3) menandai promotor aktif, trimetilasi H3 lisin 36 (H3K36me3) menandai badan gen yang ditranskripsi, dan trimetilasi H3 lisin 27 (H3K27me3) yang disimpan oleh kompleks represif Polycomb 2 (PRC2) menandai gen perkembangan yang dibungkam. Trimetilasi H3 lisin 9 (H3K9me3) dikaitkan dengan heterokromatin konstitutif pada sentromer dan telomer.
Renovasi Kromatin
Kompleks remodeling kromatin yang bergantung pada ATP menggunakan energi hidrolisis ATP untuk menggeser, mengeluarkan, atau merestrukturisasi nukleosom, membuat DNA dapat diakses oleh faktor transkripsi dan protein pengatur lainnya. Keluarga SWI/SNF (kompleks BAF pada mamalia) memobilisasi nukleosom untuk mendorong pengikatan faktor transkripsi dan sering bermutasi pada kanker, dengan mutasi pada ARID1A, SMARCA4, dan SMARCB1 ditemukan pada kanker ovarium, paru-paru, dan anak. Kompleks keluarga ISWI mendorong jarak nukleosom dan pemadatan kromatin, kompleks keluarga CHD (termasuk NuRD) memiliki peran dalam aktivasi dan represi, dan kompleks keluarga INO80 terlibat dalam perbaikan dan replikasi DNA. Tindakan kombinatorial dari kompleks remodeling ini membentuk lanskap aksesibilitas kromatin yang menentukan identitas seluler.
Pencetakan Genomik
Pencetakan genom adalah fenomena epigenetik di mana subset gen diekspresikan dengan cara yang spesifik terhadap asal usulnya. Gen yang tercetak ditandai dengan metilasi DNA diferensial selama gametogenesis, dengan alel ibu atau ayah dimetilasi dan dibungkam. Lokus IGF2/H19 adalah contoh klasik: IGF2 hanya diekspresikan dari alel ayah, sedangkan H19 hanya diekspresikan dari alel ibu, diatur oleh wilayah kontrol pencetakan (ICR) yang mengikat CTCF pada kromosom ibu untuk memblokir akses penambah ke IGF2. Gangguan pencetakan termasuk sindrom Prader-Willi (penghapusan 15q11-q13 oleh pihak ayah, dengan alel ibu dibungkam dengan pencetakan) dan sindrom Angelman (penghapusan ibu di wilayah yang sama, dengan alel pihak ayah dibungkam), yang menunjukkan pentingnya klinis dari efek orang tua.
Inaktivasi Kromosom X
Pada mamalia betina, salah satu dari dua kromosom X dibungkam secara transkripsi dalam proses yang disebut inaktivasi X, yang menyamakan ekspresi gen terkait X antara betina XX dan jantan XY. Proses ini dimulai oleh RNA Xist non-coding yang panjang, yang ditranskripsi dari kromosom X yang tidak aktif di masa depan dan melapisinya dengan cis, merekrut pengubah kromatin yang menyimpan tanda-tanda represif termasuk H3K27me3 dan H2AK119ub. Kromosom X yang tidak aktif menjadi tubuh Barr yang kompak, bereplikasi di akhir fase S, dan sebagian besar gennya dibungkam secara stabil. Inaktivasi X terjadi secara acak pada embrio tetapi tercetak (X dari pihak ayah dibungkam) pada jaringan ekstraembrionik. X yang tidak aktif diaktifkan kembali selama oogenesis tetapi tetap tidak aktif dalam sperma.
Pemrograman Ulang Epigenetik dalam Pembangunan
Setelah pembuahan, genom ayah mengalami demetilasi aktif yang cepat sebelum replikasi DNA, sedangkan genom ibu mengalami demetilasi lebih bertahap melalui pengenceran pasif. Penghapusan tanda epigenetik spesifik orang tua ini diikuti dengan metilasi de novo pada tahap blastokista, membentuk pola epigenetik yang mendorong ekspresi gen spesifik garis keturunan. Sel germinal primordial menjalani pemrograman ulang epigenetik yang lebih lengkap, termasuk penghapusan jejak, untuk mengembalikan totipotensi. Sel induk berpotensi majemuk terinduksi dihasilkan dengan memprogram ulang sel somatik melalui ekspresi paksa faktor transkripsi (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc), disertai dengan remodeling epigenetik global yang menghapus memori sel somatik.
Epigenetika dalam Penyakit
Pola metilasi DNA yang menyimpang adalah ciri khas kanker, dengan hipometilasi global yang mendorong ketidakstabilan genom dan hipermetilasi fokus dari promotor gen penekan tumor (seperti BRCA1, MLH1, CDKN2A) yang menyebabkan pembungkaman pola tersebut. Mutasi pada pengubah epigenetik sendiri bersifat onkogenik, termasuk mutasi IDH1/IDH2 yang menghasilkan 2-hidroksiglutarat, menghambat demetilase TET dan menyebabkan fenotip metilator pulau CpG. Terapi epigenetik termasuk inhibitor DNA methyltransferase (azacitidine, decitabine) untuk sindrom myelodysplastic dan leukemia myeloid akut, dan inhibitor HDAC (vorinostat, romidepsin) untuk limfoma sel T kulit. Faktor lingkungan termasuk pola makan, stres, dan merokok dapat mengubah tanda epigenetik, menghubungkan gaya hidup dengan perubahan ekspresi gen dan risiko penyakit melalui munculnya bidang epigenetik lingkungan.
