Metabolisme etanol terjadi terutama di hati, menghasilkan asetaldehida dan NADH. Konsekuensi metabolisme dari konsumsi alkohol sangat luas, memengaruhi metabolisme karbohidrat, lipid, dan asam amino, serta berkontribusi pada penyakit hati.

Jalur Alkohol Dehidrogenase

Jalur utama metabolisme etanol melibatkan alkohol dehidrogenase, enzim sitosolik yang mengoksidasi etanol menjadi asetaldehida, mereduksi NAD+ menjadi NADH. Ada beberapa isoenzim ADH dengan sifat kinetik berbeda, yang dikodekan oleh tujuh famili gen. Isoenzim ADH kelas I memiliki Km rendah untuk etanol dan bertanggung jawab atas sebagian besar oksidasi etanol pada konsentrasi alkohol rendah hingga sedang. Varian genetik pada ADH dan ALDH memengaruhi laju metabolisme alkohol dan memengaruhi perilaku minum serta risiko alkoholisme.

Metabolisme Asetaldehida

Asetaldehida selanjutnya dioksidasi menjadi asetat oleh asetaldehida dehidrogenase di mitokondria, kembali menggunakan NAD+ sebagai akseptor elektron. Asetat dilepaskan ke aliran darah dan diubah menjadi asetil-KoA di jaringan perifer, terutama otot dan jantung, tempat ia memasuki siklus asam sitrat. Asetaldehida sangat reaktif dan toksik. Ia membentuk adult dengan protein dan DNA, berkontribusi pada kerusakan jaringan. Akumulasi asetaldehida menyebabkan gejala intoleransi alkohol yang tidak menyenangkan, termasuk kemerahan wajah, mual, dan takikardia, yang umum terjadi pada individu keturunan Asia Timur karena defisiensi aktivitas ALDH2.

Sistem Pengoksidasi Etanol Mikrosomal

Pada konsentrasi etanol yang lebih tinggi, sistem pengoksidasi etanol mikrosomal menjadi penting. Terletak di retikulum endoplasma halus, sistem ini menggunakan sitokrom P450 2E1 untuk mengoksidasi etanol, mengonsumsi NADPH dan oksigen molekuler. Tidak seperti ADH, CYP2E1 memiliki Km tinggi untuk etanol dan diinduksi oleh konsumsi alkohol kronis, berkontribusi pada toleransi metabolisme. CYP2E1 menghasilkan spesies oksigen reaktif selama siklus katalitiknya, berkontribusi pada stres oksidatif di hati. CYP2E1 juga mengaktifkan prokarsinogen seperti nitrosamin yang ditemukan dalam asap tembakau dan alkohol.

Efek pada Rasio NADH/NAD+ Hati

Oksidasi etanol menghasilkan sejumlah besar NADH di sitosol dan mitokondria, mengubah pasokan substrat untuk fosforilasi oksidatif. Peningkatan rasio NADH terhadap NAD+ memiliki beberapa konsekuensi metabolisme. Siklus asam sitrat dihambat karena kadar NADH yang tinggi menghambat isositrat dehidrogenase dan alfa-ketoglutarat dehidrogenase. Kelebihan NADH digunakan untuk biosintesis reduktif, mendorong produksi laktat dari piruvat, yang dapat menyebabkan asidosis laktat. Konversi piruvat menjadi laktat mengurangi glukoneogenesis, berkontribusi pada hipoglikemia yang terlihat pada pecandu alkohol. NADH yang meningkat juga mendorong sintesis asam lemak dengan menyediakan ekuivalen reduksi dan dengan mengaktifkan asetil-KoA karboksilase.

Efek pada Metabolisme Lipid

Konsumsi alkohol kronis mengubah metabolisme lipid dalam berbagai cara. Sintesis asam lemak dirangsang oleh peningkatan pasokan NADH dan oleh induksi enzim lipogenik. Oksidasi asam lemak dihambat karena siklus asam sitrat ditekan dan karena metabolisme etanol menghasilkan asetil-KoA yang lebih disukai digunakan untuk sintesis lemak. Perubahan ini menyebabkan steatosis hati, atau hati berlemak, yang berkembang pada sebagian besar peminum berat. Pada beberapa individu, kondisi ini berkembang menjadi steatohepatitis, fibrosis, dan sirosis.

Metabolisme Alkohol dan Asetat

Asetat yang dihasilkan dari oksidasi etanol dilepaskan dari hati dan dimetabolisme oleh jaringan perifer. Di jantung dan otot, asetat diubah menjadi asetil-KoA oleh asetil-KoA sintetase dan dioksidasi dalam siklus asam sitrat. Metabolisme asetat berkontribusi pada efek metabolisme konsumsi alkohol, termasuk penekanan lipolisis di jaringan adiposa dan perubahan pemanfaatan substrat.

Korelasi Klinis

Penyalahgunaan alkohol kronis menyebabkan beberapa gangguan metabolisme. Ketoasidosis alkoholik akibat kombinasi nutrisi buruk, peningkatan NADH, dan peningkatan oksidasi asam lemak yang mengarah pada produksi badan keton. Hipoglikemia alkoholik berkembang karena glukoneogenesis terganggu sementara pemanfaatan glukosa berlanjut. Sindrom Wernicke-Korsakoff disebabkan oleh defisiensi tiamin, yang umum terjadi pada pecandu alkohol karena penyerapan dan pemanfaatan tiamin terganggu, dan beban karbohidrat tinggi meningkatkan kebutuhan tiamin. Efek klinis dan metabolisme konsumsi etanol bergantung pada dosis dan pola minum.