Desain obat berbasis fragmen (FBDD) adalah pendekatan penemuan senyawa utama yang menyaring senyawa kecil dengan berat molekul rendah (fragmen) terhadap protein target. Pustaka fragmen biasanya berukuran 100–300 Da, jauh lebih kecil dari senyawa dalam pustaka HTS tradisional. Fragmen mengikat dengan lemah, dengan afinitas dalam kisaran mikromolar hingga milimolar, tetapi mencapai efisiensi ligan yang tinggi dengan membentuk interaksi berkualitas tinggi dengan target.
Skrining fragmen mengidentifikasi motif kimia sederhana yang mengikat target, yang kemudian dikembangkan menjadi senyawa yang lebih besar dengan afinitas lebih tinggi melalui kimia obat berbasis struktur. Pendekatan ini mencakup ruang kimia lebih efisien daripada HTS karena lebih sedikit fragmen yang diperlukan untuk mengambil sampel keragaman yang sama.
Pustaka fragmen dirancang untuk keragaman struktural, kelarutan dalam air, dan kesesuaian untuk kristalografi sinar-X. Pustaka tipikal berisi 1.000–3.000 fragmen. Metode skrining harus mendeteksi pengikatan lemah dan meliputi spektroskopi NMR, resonansi plasmon permukaan, uji pergeseran termal, dan spektrometri massa. Kristalografi sinar-X dari kristal yang direndam fragmen memberikan informasi mode pengikatan yang rinci.
Strategi hit-to-lead untuk fragmen meliputi penggabungan fragmen, di mana dua fragmen yang mengikat ke situs yang berdekatan dihubungkan oleh penghubung, penggabungan fragmen yang menggabungkan fitur dari beberapa fragmen, dan elaborasi fragmen yang mengembangkan fragmen ke dalam kantong pengikatan yang berdekatan. Metrik efisiensi ligan termasuk indeks efisiensi pengikatan dan efisiensi lipofilik memandu optimasi.
