Retrovirus adalah keluarga virus RNA berselubung yang dicirikan oleh strategi replikasi uniknya: konversi genom RNA menjadi DNA beruntai ganda oleh enzim transkriptase balik, diikuti dengan integrasi ke dalam genom sel inang. HIV (human immunodeficiency virus) adalah retrovirus yang paling banyak dipelajari dan penyebab AIDS.

Struktur dan Klasifikasi Retrovirus

Partikel retrovirus berdiameter sekitar 100 nm, diselimuti, dan mengandung dua salinan identik RNA beruntai positif-sense tunggal. Inti virus mengandung protein kapsid (CA), protein nukleokapsid (NC), reverse transkriptase (RT), integrase (IN), dan protease (PR). Glikoprotein selubung SU (permukaan, gp120 pada HIV) dan TM (transmembran, gp41 pada HIV) memediasi pengikatan reseptor dan fusi membran. Retrovirus diklasifikasikan menjadi retrovirus sederhana (seperti virus leukemia murine) yang hanya mengkode gen gag, pol, dan env, dan retrovirus kompleks (seperti HIV dan virus T-limfotropik manusia) yang mengkode gen pengatur dan aksesori tambahan termasuk tat, rev, nef, vif, vpr, dan vpu pada HIV.

Siklus Replikasi Retroviral

Masuknya dimulai dengan pengikatan glikoprotein selubung virus ke reseptor sel inang, dengan HIV menggunakan CD4 sebagai reseptor utama dan CCR5 atau CXCR4 sebagai koreseptor. Penggabungan selubung virus dengan membran sel melepaskan inti virus ke dalam sitoplasma. Transkripsi terbalik mengubah genom RNA virus menjadi DNA linier beruntai ganda dalam kompleks transkripsi terbalik, sebuah proses yang rawan kesalahan karena kurangnya aktivitas pengoreksian pada transkriptase terbalik, sehingga berkontribusi terhadap variabilitas genetik yang tinggi. Kompleks pra-integrasi, yang mengandung DNA virus dan integrase, diangkut ke dalam nukleus. Integrasi dikatalisis oleh integrase, yang memotong DNA inang dan mengikat DNA virus ke dalam kromosom inang, menciptakan provirus yang terintegrasi secara permanen yang direplikasi bersama dengan DNA sel inang.

Patogenesis HIV

Setelah penularan, HIV menimbulkan infeksi pada sel T CD4+, makrofag, dan sel dendritik. Infeksi akut ditandai dengan viral load yang tinggi, penipisan sel T CD4+ yang cepat di jaringan mukosa, dan sindrom mirip flu. Sistem kekebalan mengendalikan sebagian infeksi, mengurangi viral load hingga mencapai titik tertentu, namun HIV menyebabkan infeksi kronis dengan replikasi virus terus menerus dan penurunan sel T CD4+ yang progresif. Tanpa pengobatan, jumlah CD4+ akhirnya turun di bawah 200 sel/µL, yang menandakan timbulnya AIDS, yang ditandai dengan kerentanan terhadap infeksi oportunistik seperti pneumonia Pneumocystis jirovecii, kompleks Mycobacterium avium, dan sarkoma Kaposi (disebabkan oleh virus herpes manusia 8). HIV juga menyebabkan kerusakan langsung pada sistem kekebalan melalui aktivasi kekebalan kronis, habisnya respons sel T, dan berkurangnya arsitektur jaringan limfoid.

Terapi Antiretroviral

Kombinasi terapi antiretroviral (ART) menargetkan beberapa langkah dalam siklus replikasi HIV. Inhibitor transkriptase balik nukleosida/nukleotida (NRTI) seperti tenofovir dan emtricitabine adalah terminator rantai yang memblokir transkripsi balik. Inhibitor transkriptase balik non-nukleosida (NNRTI) seperti efavirenz berikatan dengan situs berbeda di RT, menyebabkan penghambatan konformasi. Inhibitor protease (PI) seperti darunavir memblokir pembelahan poliprotein virus, mencegah pematangan. Integrasikan penghambat transfer untai (INSTI) seperti integrasi blok dolutegravir. Inhibitor masuk termasuk maraviroc antagonis CCR5 dan inhibitor fusi enfuvirtide. ART menekan replikasi virus hingga tingkat yang tidak terdeteksi, memungkinkan pemulihan sel T CD4+, dan mencegah perkembangan menjadi AIDS dan penularan ke orang lain, namun tidak memberantas HIV karena masih adanya sel yang terinfeksi secara laten.

Latensi HIV dan Reservoirnya

HIV menimbulkan latensi pada sel T CD4+ yang beristirahat yang menampung provirus terintegrasi tetapi tidak menghasilkan partikel virus. Reservoir laten ini terbentuk dalam beberapa hari setelah infeksi, sangat stabil dengan waktu paruh sekitar 44 bulan, dan tidak ditargetkan oleh ART atau sistem kekebalan. Reservoir adalah penghalang utama penyembuhan HIV. Agen pembalikan latensi seperti inhibitor histone deacetylase (vorinostat) dan agonis protein kinase C sedang diuji dalam strategi kejutan dan pembunuhan untuk mengaktifkan kembali virus laten dan membuat sel rentan terhadap pembersihan kekebalan.

Retrovirus Penting Secara Klinis Lainnya

Virus T-limfotropik manusia tipe 1 (HTLV-1) menginfeksi sekitar 5–10 juta orang di seluruh dunia dan menyebabkan leukemia/limfoma sel T dewasa dan mielopati/paraparesis spastik tropis terkait HTLV-1. Berbeda dengan HIV, HTLV-1 menyebabkan proliferasi daripada penipisan sel T yang terinfeksi dan memiliki tingkat mutasi yang jauh lebih rendah karena tidak adanya siklus replikasi yang kuat dan rawan kesalahan. Retrovirus endogen manusia (HERVs) terdiri dari sekitar 8% genom manusia, mewakili infeksi retroviral kuno yang terfiksasi dalam germline, dan telah didomestikasi untuk fungsi fisiologis termasuk perkembangan plasenta melalui protein syncytin.

Pencegahan HIV

Profilaksis pra pajanan (PrEP) dengan tenofovir/emtricitabine mengurangi risiko penularan HIV lebih dari 99% bila dipakai secara konsisten. Profilaksis pasca pajanan (PEP) dengan rejimen tiga obat yang dimulai dalam waktu 72 jam setelah paparan mengurangi risiko infeksi. Pengobatan sebagai pencegahan (TasP) artinya orang dengan viral load tidak terdeteksi tidak dapat menularkan HIV ke pasangan seksualnya (U=U, tidak terdeteksi sama dengan tidak menular). Pengembangan vaksin merupakan suatu tantangan karena variabilitas genetik HIV yang tinggi, glikosilasi ekstensif pada protein selubung, dan penyembunyian konformasi dari epitop yang dilestarikan, namun antibodi penawar yang secara luas menargetkan wilayah yang dilestarikan pada selubung HIV telah diidentifikasi dan sedang diuji dalam imunisasi pasif dan strategi vaksin.