Kelainan genetik pada manusia mencakup spektrum kondisi yang luas yang disebabkan oleh perubahan genom, mulai dari perubahan nukleotida tunggal hingga penataan ulang kromosom yang besar. Memahami dasar molekuler, pola pewarisan, dan manifestasi klinisnya sangat penting untuk diagnosis, konseling genetik, dan pengembangan terapi yang ditargetkan.

Kelainan Gen Tunggal (Mendelian).

Kelainan gen tunggal mengikuti pola pewarisan yang dapat diprediksi yang ditentukan oleh Mendel dan disebabkan oleh mutasi pada gen individu. Gangguan autosomal dominan, seperti penyakit Huntington, neurofibromatosis tipe 1, dan sindrom Marfan, muncul ketika satu alel mutan cukup untuk menghasilkan fenotipe, seringkali karena protein mutan memberikan efek dominan-negatif atau peningkatan fungsi. Individu yang terkena dampak memiliki peluang 50% untuk meneruskan mutasi ke setiap keturunannya. Gangguan resesif autosom, termasuk fibrosis kistik, penyakit sel sabit, dan penyakit Tay-Sachs, memerlukan mutasi pada kedua alel gen dan lebih sering terjadi pada populasi konsekuen. Pembawa (heterozigot) biasanya tidak menunjukkan gejala. Gangguan resesif terkait-X, seperti distrofi otot Duchenne, hemofilia A, dan defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase, terutama menyerang laki-laki yang mewarisi satu kromosom X mutan, sedangkan perempuan heterozigot biasanya merupakan pembawa dengan ekspresivitas variabel karena inaktivasi kromosom X.

Kelainan Kromosom

Kelainan kromosom diakibatkan oleh kelainan numerik atau struktural pada kromosom. Aneuploidi, perolehan atau hilangnya kromosom individu, timbul dari nondisjungsi selama meiosis. Sindrom Down (trisomi 21) adalah aneuploidi manusia yang paling umum terjadi, dengan kejadian sekitar 1 dalam 700 kelahiran, meningkat tajam seiring bertambahnya usia ibu. Ciri-cirinya termasuk cacat intelektual, penampilan wajah yang khas, kelainan jantung bawaan, dan peningkatan risiko penyakit Alzheimer dan leukemia. Sindrom Edwards (trisomi 18) dan sindrom Patau (trisomi 13) lebih parah dengan kelangsungan hidup yang terbatas. Aneuploidi kromosom seks seperti sindrom Turner (45,X) dan sindrom Klinefelter (47,XXY) memiliki fenotipe yang lebih ringan karena inaktivasi X yang menyangga efek dosis gen. Kelainan struktural kromosom meliputi penghapusan (seperti penghapusan 22q11.2 yang menyebabkan sindrom DiGeorge), duplikasi, inversi, dan translokasi, yang dapat menyebabkan penyakit melalui gangguan gen, perubahan dosis gen, atau efek posisi.

Gangguan Berulang Trinukleotida

Gangguan pengulangan trinukleotida muncul ketika rangkaian pengulangan tandem pendek melampaui ambang batas kritis, menyebabkan penyakit melalui gangguan gen atau produk RNA atau protein beracun. Penyakit Huntington yang disebabkan oleh ekspansi berulang CAG pada gen HTT mengikuti pola autosomal dominan dengan antisipasi: lamanya pengulangan cenderung meningkat dalam beberapa generasi berturut-turut melalui penularan dari pihak ayah, yang menyebabkan timbulnya penyakit lebih awal dan penyakit yang lebih parah pada keturunannya. Individu yang tidak terkena dampak memiliki 6–35 pengulangan CAG, sedangkan 36–39 pengulangan menunjukkan berkurangnya penetrasi dan 40 atau lebih pengulangan menyebabkan penyakit penetrasi penuh. Sindrom Fragile X, penyebab paling umum dari kecacatan intelektual, disebabkan oleh ekspansi berulang CGG pada promotor gen FMR1, yang menyebabkan hipermetilasi dan pembungkaman transkripsi. Distrofi miotonik tipe 1 melibatkan ekspansi CTG pada gen DMPK, menghasilkan RNA beracun yang menyerap faktor penyambungan dan mengganggu regulasi beberapa gen hilir.

Gangguan Mitokondria

Gangguan mitokondria disebabkan oleh mutasi pada DNA mitokondria (mtDNA) atau gen inti yang mengkode protein mitokondria, dan secara khas mempengaruhi jaringan dengan kebutuhan energi tinggi seperti otot, otak, dan jantung. mtDNA diwariskan secara ibu, dan sel mengandung ratusan hingga ribuan salinan mtDNA, sehingga mutasi dapat terjadi dalam keadaan heteroplasma (campuran molekul mutan dan tipe liar). Ekspresi fenotipik bergantung pada proporsi ambang batas mtDNA mutan pada jaringan yang terkena. Neuropati optik herediter Leber (LHON), yang disebabkan oleh mutasi mtDNA pada gen kompleks I, menyebabkan kehilangan penglihatan akut pada orang dewasa muda. Sindrom MELAS (ensefalopati mitokondria, asidosis laktat, dan episode mirip stroke) paling sering disebabkan oleh mutasi m.3243A>G pada gen leusin tRNA. Karena mtDNA memiliki kapasitas perbaikan yang terbatas dan tingkat mutasi yang tinggi, kelainan mitokondria adalah salah satu penyakit metabolik bawaan yang paling umum.

Gangguan Kompleks (Multifaktorial).

Kelainan yang kompleks diakibatkan oleh efek gabungan dari berbagai varian genetik, yang masing-masing memberikan kontribusi kecil terhadap risiko, bersama dengan faktor lingkungan. Kategori ini mencakup kondisi umum seperti diabetes tipe 2, penyakit arteri koroner, hipertensi, skizofrenia, dan penyakit autoimun seperti rheumatoid arthritis dan diabetes tipe 1. Studi asosiasi genom telah mengidentifikasi ribuan varian umum yang terkait dengan penyakit kompleks, namun masing-masing biasanya memiliki ukuran efek yang kecil (rasio odds 1,1–1,5). Masalah heritabilitas yang hilang mengacu pada kesenjangan antara heritabilitas yang diperkirakan dari studi keluarga dan varians yang dijelaskan oleh varian yang teridentifikasi. Skor risiko poligenik menggabungkan dampak dari banyak varian untuk memprediksi risiko penyakit, namun kegunaan klinisnya masih dibatasi oleh kekuatan prediksi yang rendah dan portabilitas yang buruk pada populasi leluhur.

Tes dan Konseling Genetik

Pengujian genetik mencakup pendekatan molekuler, sitogenetik, dan biokimia untuk mendeteksi varian genetik penyebab penyakit. Pengurutan sanger tetap menjadi standar emas untuk pengujian gen tunggal, sementara pengurutan generasi berikutnya memungkinkan pengujian panel, pengurutan exome, dan pengurutan genom untuk aplikasi diagnostik yang lebih luas. Pilihan pengujian prenatal mencakup pengambilan sampel vili korionik dan amniosentesis untuk kariotipe dan analisis molekuler, serta pengujian prenatal non-invasif (NIPT) menggunakan DNA janin bebas sel dari darah ibu untuk skrining aneuploidi. Program skrining bayi baru lahir menguji kondisi genetik yang dapat diobati seperti fenilketonuria dan hipotiroidisme kongenital. Konseling genetik melibatkan penilaian risiko, pendidikan tentang kondisi genetik, diskusi mengenai pilihan tes dan implikasinya, dan dukungan psikososial untuk individu dan keluarga yang terkena dampak.