Defisiensi imun adalah kelainan di mana sistem kekebalan tubuh tidak mampu memberikan respons perlindungan yang efektif terhadap patogen, sehingga mengakibatkan infeksi yang berulang, parah, atau tidak biasa. Penyakit ini diklasifikasikan sebagai imunodefisiensi primer, yang disebabkan oleh cacat genetik bawaan pada komponen sistem kekebalan, atau imunodefisiensi sekunder, yang didapat sebagai akibat dari faktor eksternal yang mengganggu fungsi kekebalan.

Klasifikasi Imunodefisiensi Primer

Imunodefisiensi primer (PID) adalah kelompok heterogen yang terdiri dari lebih dari 450 kelainan genetik yang disebabkan oleh mutasi pada gen yang terlibat dalam perkembangan dan fungsi sistem kekebalan. Persatuan Masyarakat Imunologi Internasional (IUIS) mengklasifikasikan PID ke dalam kategori berdasarkan kelainan imun yang dominan. Imunodefisiensi gabungan yang mempengaruhi sel T dan B termasuk imunodefisiensi gabungan parah (SCID), bentuk paling parah, yang muncul pada masa bayi dengan gagal tumbuh, diare kronis, dan infeksi patogen oportunistik yang mengancam jiwa seperti Pneumocystis jirovecii dan cytomegalovirus. SCID disebabkan oleh mutasi pada gen yang penting untuk perkembangan sel T, termasuk IL2RG (rantai gamma umum, SCID terkait-X), ADA (defisiensi adenosin deaminase), RAG1/RAG2 (rekombinasi V(D)J yang rusak), dan JAK3. Tanpa transplantasi sel induk hematopoietik atau terapi gen, SCID berakibat fatal dalam tahun pertama kehidupan. Defisiensi antibodi yang dominan adalah PID yang paling umum, mencakup sekitar 50% kasus, dan mencakup common variabel immunodeficiency (CVID), agammaglobulinemia terkait-X (mutasi BTK menyebabkan terhentinya perkembangan sel B pada tahap pra-sel B), dan sindrom hiper-IgM yang disebabkan oleh kerusakan pada interaksi CD40L/CD40. Cacat fagosit termasuk penyakit granulomatosa kronis (CGD), yang disebabkan oleh mutasi pada komponen oksidase NADPH (CYBB, CYBA, NCF1, NCF2) yang mencegah ledakan pernapasan yang diperlukan untuk membunuh bakteri dan jamur yang difagositosis, yang menyebabkan infeksi bakteri dan jamur berulang serta pembentukan granuloma. Defisiensi komplemen, meskipun lebih jarang, merupakan predisposisi terjadinya infeksi spesifik: defisiensi komponen jalur klasik awal (C1, C4, C2) berhubungan dengan penyakit autoimun seperti lupus eritematosus sistemik, sedangkan defisiensi komponen kompleks serangan membran (C5–C9) merupakan predisposisi terjadinya infeksi Neisseria meningitidis berulang.

Defisiensi Imunode Gabungan Parah

SCID mewakili bentuk imunodefisiensi primer yang paling parah, ditandai dengan tidak adanya atau disfungsi sel T yang parah dengan efek yang bervariasi pada sel B dan NK. Gambaran klinis biasanya terjadi dalam tiga bulan pertama kehidupan dengan diare persisten, gagal tumbuh, kandidiasis mulut parah, dan pneumonia Pneumocystis jirovecii. Tidak adanya bayangan timus pada radiografi dada menunjukkan adanya SCID. Bentuk yang paling umum adalah SCID terkait-X karena mutasi IL2RG, yang mencakup sekitar 50% kasus. ADA-SCID, yang disebabkan oleh defisiensi adenosin deaminase, dikaitkan dengan akumulasi metabolit purin beracun yang sangat berbahaya bagi sel limfoid. Mutasi Artemis (DCLRE1C) dan ligase IV menyebabkan SCID dengan sensitivitas radiasi. Skrining bayi baru lahir menggunakan lingkaran eksisi reseptor sel T (TRECs) sebagai biomarker produksi sel T memungkinkan diagnosis dini sebelum komplikasi infeksi berkembang. Pengobatan definitif memerlukan pemulihan kekebalan melalui transplantasi sel induk hematopoietik, idealnya dari saudara kandung yang identik dengan HLA, namun transplantasi donor yang haploidentik atau tidak terkait juga dapat berhasil jika dilakukan sejak dini. Terapi gen menggunakan sel induk autologus yang dikoreksi dengan salinan fungsional dari gen yang rusak telah mencapai hasil yang sangat baik untuk SCID terkait-X dan ADA-SCID.

Variabel Umum Defisiensi Imun

Imunodefisiensi variabel umum (CVID) adalah imunodefisiensi primer yang paling umum dan signifikan secara klinis pada orang dewasa, dengan perkiraan prevalensi 1 dalam 25.000. CVID ditandai dengan rendahnya tingkat imunoglobulin serum (IgG dan IgA, dengan variabel IgM), gangguan respons antibodi terhadap vaksinasi, dan timbulnya penyakit biasanya setelah usia 2 tahun, dengan puncaknya pada usia dewasa. Individu yang terkena dampak mengalami infeksi sinopulmonal berulang dengan bakteri berkapsul seperti Streptococcus pneumoniae dan Haemophilus influenzae. Selain infeksi, CVID juga dikaitkan dengan komplikasi autoimun (sitopenia, anemia hemolitik autoimun, trombositopenia imun), limfoproliferasi (splenomegali, limfadenopati, penyakit granulomatosa), dan peningkatan risiko limfoma dan kanker lambung. Penyebab genetik hanya teridentifikasi pada 10-30% kasus, dengan mutasi pada TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), ICOS, dan CD19 di antara varian yang diketahui. Pengobatan andalan adalah terapi penggantian imunoglobulin yang diberikan secara intravena atau subkutan, yang mengurangi frekuensi infeksi dan meningkatkan kualitas hidup. Profilaksis antibiotik dan pengelolaan komplikasi autoimun merupakan komponen perawatan tambahan.

Defisiensi Imunosit Fagosit

Penyakit granulomatosa kronis (CGD) adalah prototipe imunodefisiensi fagosit, yang mempengaruhi sekitar 1 dari 200.000 orang. CGD disebabkan oleh kerusakan pada kompleks enzim NADPH oksidase yang menghasilkan superoksida dan spesies oksigen reaktif lainnya yang penting untuk membunuh bakteri dan jamur katalase-positif di fagolisosom. CGD terkait-X (mutasi CYBB, pengkodean gp91phox) menyumbang sekitar 65% kasus dan biasanya lebih parah daripada bentuk resesif autosomal (defisiensi p47phox, p67phox, p22phox). Pasien dengan CGD mengalami infeksi berulang dengan Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, spesies Nocardia, dan spesies Aspergillus, dan mereka mengembangkan granuloma inflamasi pada saluran pencernaan dan genitourinari yang dapat menyebabkan gejala obstruktif. Penatalaksanaannya meliputi profilaksis trimethoprim-sulfamethoxazole dan itraconazole, terapi interferon-γ, dan pengobatan agresif pada infeksi akut. Transplantasi sel induk hematopoietik dapat menyembuhkan CGD, dan pendekatan terapi gen menggunakan vektor lentiviral sedang diselidiki. Defisiensi adhesi leukosit (LAD) tipe I disebabkan oleh mutasi pada ITGB2 yang mengkode CD18, rantai umum integrin β₂, mengganggu adhesi leukosit ke endotelium dan migrasi ke tempat infeksi, menyebabkan tertundanya pemisahan tali pusat, infeksi berulang tanpa pembentukan nanah, dan periodontitis parah.

Defisiensi Imun Sekunder

Imunodefisiensi sekunder jauh lebih umum terjadi dibandingkan bentuk imunodefisiensi primer dan timbul dari faktor eksternal yang mengganggu fungsi imun. Infeksi human immunodeficiency virus (HIV) menyebabkan penurunan sel T CD4+ secara progresif dan merupakan penyakit imunodefisiensi sekunder parah yang paling umum terjadi secara global, dengan perkiraan 38 juta orang hidup dengan HIV. Tanpa terapi antiretroviral, infeksi HIV berkembang menjadi sindrom imunodefisiensi didapat (AIDS), yang ditandai dengan infeksi oportunistik termasuk pneumonia Pneumocystis jirovecii, kompleks Mycobacterium avium, retinitis sitomegalovirus, meningitis Cryptococcus neoformans, dan sarkoma Kaposi yang disebabkan oleh virus herpes manusia. 8. Malnutrisi, khususnya malnutrisi energi protein, defisiensi seng, dan defisiensi vitamin A, mengganggu fungsi sel T, produksi antibodi, dan respon imun bawaan, dan merupakan penyebab utama defisiensi imun sekunder di rangkaian sumber daya rendah. Imunosupresi iatrogenik akibat kemoterapi, terapi radiasi, obat imunosupresif yang digunakan untuk penyakit autoimun (kortikosteroid, inhibitor kalsineurin, mikofenolat mofetil, inhibitor TNF), dan biologi imunomodulator (rituximab, alemtuzumab) merupakan predisposisi terhadap infeksi. Splenektomi atau asplenia fungsional meningkatkan kerentanan terhadap bakteri berkapsul, khususnya Streptococcus pneumoniae dan Neisseria meningitidis. Diabetes melitus mengganggu fungsi neutrofil dan merupakan predisposisi infeksi Staphylococcus aureus dan Candida. Penuaan (imunosenescence) dikaitkan dengan berkurangnya produksi sel T, terbatasnya keragaman reseptor sel T, gangguan respon vaksin, dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi dan reaktivasi virus laten termasuk virus varicella-zoster.

Diagnosis dan Penatalaksanaan Defisiensi Imun

Diagnosis imunodefisiensi dimulai dengan penilaian klinis terhadap riwayat infeksi, termasuk jenis, frekuensi, tingkat keparahan, dan organisme penyebab infeksi, serta usia saat timbulnya penyakit dan riwayat keluarga. Infeksi sentinel yang menunjukkan defisiensi imun meliputi pneumonia berulang, sinusitis, atau otitis media; infeksi parah oleh organisme oportunistik; kegagalan untuk berkembang; dan infeksi dengan patogen yang tidak biasa. Evaluasi laboratorium awal mencakup hitung darah lengkap dengan imunoglobulin diferensial dan kuantitatif (IgG, IgA, IgM), respons antibodi spesifik vaksin, subset limfosit berdasarkan flow cytometry (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD56+), dan uji komplemen. Pengujian lanjutan untuk dugaan PID meliputi uji proliferasi limfosit, uji fungsi neutrofil (dihydrorhodamine flow cytometry untuk CGD), dan pengujian genetik melalui panel gen yang ditargetkan atau pengurutan seluruh exome. Prinsip penatalaksanaannya mencakup profilaksis antimikroba untuk infeksi yang rentan, terapi penggantian imunoglobulin untuk defisiensi antibodi, pengobatan cepat dan agresif terhadap infeksi terobosan, dan pengobatan definitif melalui transplantasi sel induk hematopoietik atau terapi gen untuk defisiensi imun gabungan yang parah dan PID lain yang memenuhi syarat. Strategi vaksinasi berbeda-beda pada pasien dengan imunodefisiensi, dimana vaksin hidup dikontraindikasikan pada kerusakan sel T yang parah dan defisiensi antibodi, sedangkan vaksin inaktif dan subunit direkomendasikan jika fungsi imun sisa memungkinkan respons protektif.