Virus influenza merupakan salah satu patogen pernapasan manusia yang paling signifikan, menyebabkan epidemi tahunan yang mengakibatkan 3–5 juta kasus penyakit parah dan hingga 650.000 kematian di seluruh dunia. Kemampuan mereka untuk menghindari kekebalan yang sudah ada melalui evolusi antigenik yang berkelanjutan dan menghasilkan strain pandemi melalui reassortment genetik menjadikannya tantangan kesehatan masyarakat yang terus-menerus.
Struktur dan Klasifikasi Virion
Virus influenza termasuk dalam famili Orthomyxoviridae dan diklasifikasikan menjadi empat jenis: influenza A, B, C, dan D. Influenza A dan B menyebabkan sebagian besar penyakit pada manusia dan menyebabkan epidemi musiman, sedangkan influenza C menyebabkan penyakit ringan dan influenza D terutama menginfeksi ternak. Virion influenza A diselimuti oleh genom RNA sense negatif tersegmentasi yang terdiri dari delapan segmen yang mengkode setidaknya 11 protein. Amplop tersebut menampilkan dua glikoprotein utama: hemagglutinin (HA), protein lonjakan trimerik yang memediasi perlekatan virus ke reseptor asam sialat dan fusi membran, dan neuraminidase (NA), enzim tetramerik yang membelah asam sialat untuk melepaskan virion keturunan dari sel yang terinfeksi. Protein matriks M1 melapisi selubung bagian dalam, dan saluran ion M2 tertanam di dalam selubung. Influenza A selanjutnya diklasifikasikan menjadi subtipe berdasarkan sifat antigenik HA (H1–H18) dan NA (N1–N11). Nukleoprotein (NP) merangkum segmen RNA, dan RNA polimerase yang bergantung pada RNA virus adalah heterotrimer subunit PA, PB1, dan PB2.
Siklus Replikasi
Masuknya virus influenza dimulai dengan pengikatan HA pada reseptor asam sialat pada sel epitel inang, diikuti dengan endositosis yang diperantarai reseptor. PH asam endosom memicu perubahan konformasi pada HA yang mengekspos peptida fusi, yang memediasi fusi virus dan membran endosom. Saluran ion M2 mengasamkan bagian dalam virion, melepaskan kompleks ribonukleoprotein ke dalam sitoplasma. Kompleks ini diimpor ke dalam nukleus, tempat polimerase virus melakukan transkripsi dan replikasi. Transkripsi primer menghasilkan mRNA yang tertutup dan terpoliadenilasi menggunakan pengambilan tutup dari pre-mRNA inang, yang dimediasi oleh aktivitas pengikatan tutup PB2 dan endonuklease PA. Replikasi berlangsung melalui perantara RNA komplementer dan menghasilkan segmen RNA keturunan penuh. RNP virus yang baru disintesis diekspor dari nukleus yang dimediasi oleh protein M1 dan NS2/NEP dan berkumpul di membran plasma, tempat HA, NA, dan M2 tertanam. Virion bertunas dari permukaan apikal, dengan NA membelah asam sialat untuk mencegah agregasi virion dan mendorong pelepasan.
Pergeseran dan Pergeseran Antigenik
Evolusi virus influenza yang berkelanjutan didorong oleh dua mekanisme. Penyimpangan antigenik terdiri dari akumulasi mutasi titik pada gen HA dan NA yang disebabkan oleh RNA polimerase virus yang rawan kesalahan, yang tidak memiliki aktivitas pengoreksian (tingkat kesalahan sekitar 10⁻³–10⁻⁴ per nukleotida per replikasi). Penyimpangan ini memungkinkan virus untuk menghindari antibodi penawar yang ditimbulkan oleh infeksi atau vaksinasi sebelumnya, sehingga memerlukan reformulasi tahunan terhadap vaksin influenza musiman. Pergeseran antigenik, yang hanya terjadi pada influenza A, melibatkan reassortment segmen genom ketika dua strain influenza A yang berbeda menginfeksi sel yang sama. Reassortment dapat menghasilkan kombinasi baru HA dan NA yang mana populasi manusia hanya memiliki sedikit kekebalan, sehingga berpotensi menyebabkan pandemi. Flu Spanyol H1N1 tahun 1918, Flu Asia H2N2 tahun 1957, Flu Hong Kong H3N2 tahun 1968, dan pandemi flu babi H1N1 tahun 2009 semuanya diakibatkan oleh peristiwa pergeseran antigenik.
Patogenesis Influenza
Virus influenza menginfeksi sel epitel pernafasan sehingga menyebabkan disfungsi silia, kematian sel epitel, dan terganggunya sawar jalan nafas. Replikasi virus mencapai puncaknya 24-48 jam setelah infeksi, dan gejala termasuk demam, batuk, sakit tenggorokan, mialgia, dan sakit kepala disebabkan oleh efek sitopatik langsung dan respons inflamasi pejamu, dengan peningkatan kadar sitokin proinflamasi seperti IL-6, TNF-α, dan IFN-γ. Influenza yang parah dapat menyebabkan pneumonia virus primer, pneumonia bakterial sekunder (paling sering Streptococcus pneumoniae dan Staphylococcus aureus), sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), dan kegagalan multi-organ. Faktor risiko penyakit parah termasuk usia ekstrem, kehamilan, kondisi pernapasan atau kardiovaskular kronis, imunosupresi, dan gangguan metabolisme seperti obesitas dan diabetes.
Respon Kekebalan Inang
Respon imun bawaan terhadap influenza diprakarsai oleh reseptor pengenalan pola termasuk TLR3, TLR7, RIG-I, dan NLRP3, yang mendeteksi RNA virus dan memicu produksi interferon tipe I dan III serta sitokin proinflamasi. Efektor antivirus yang diinduksi interferon termasuk protein Mx, protein IFITM, dan OAS/RNase L membatasi replikasi virus. Respons imun adaptif melibatkan antibodi penetral yang ditujukan terutama terhadap HA, yang menghambat pengikatan dan fusi reseptor, dan antibodi NA yang membatasi penyebaran virus. Sel T sitotoksik CD8+ mengenali protein internal yang tersimpan seperti NP, M1, dan PB1, sehingga memberikan kekebalan reaktif silang pada berbagai subtipe influenza. Domain antigenik HA, khususnya kepala globular, berada di bawah tekanan seleksi antibodi yang kuat, sedangkan domain tangkai lebih dilestarikan dan telah dieksplorasi sebagai target vaksin influenza universal.
Obat Antivirus dan Resistensinya
Dua kelas obat antivirus disetujui untuk pengobatan influenza. Adamantanes (amantadine dan rimantadine) memblokir saluran ion M2 dan hanya aktif melawan influenza A, namun resistensi yang meluas membuat obat tersebut tidak efektif secara klinis. Inhibitor neuraminidase (oseltamivir, zanamivir, peramivir) aktif melawan influenza A dan B dan merupakan standar perawatan saat ini. Resistensi terhadap oseltamivir dapat muncul melalui mutasi pada situs aktif NA, terutama substitusi H275Y pada neuraminidase N1 yang tersebar luas pada H1N1 musiman sebelum pandemi tahun 2009. Baloxavir marboxil, penghambat endonuklease yang bergantung pada topi yang menargetkan subunit PA, adalah antivirus yang lebih baru dengan profil resistensi yang berbeda dan pemberian oral dosis tunggal.
