Kompleks histokompatibilitas utama (MHC) adalah wilayah genom besar yang mengkode protein penting untuk pengenalan imun adaptif. Molekul MHC menampilkan fragmen peptida yang berasal dari protein intraseluler dan ekstraseluler pada permukaan sel untuk diawasi oleh limfosit T, sehingga memungkinkan sistem kekebalan mendeteksi sel yang terinfeksi, ganas, atau asing. Polimorfisme ekstrim gen MHC dalam suatu populasi memastikan cakupan antigen yang luas namun juga menghadirkan tantangan untuk transplantasi.
Organisasi Genomik MHC
MHC, yang disebut sistem antigen leukosit manusia (HLA) pada manusia, mencakup sekitar 4 megabase pada lengan pendek kromosom 6. MHC klasik dibagi menjadi tiga wilayah. Wilayah MHC kelas I mengandung gen HLA-A, HLA-B, dan HLA-C, yang mengkode rantai α yang sangat polimorfik dari molekul kelas I. Wilayah MHC kelas II berisi HLA-DR (dengan beberapa gen DRA dan DRB), HLA-DQ (DQA1 dan DQB1), dan HLA-DP (DPA1 dan DPB1), yang mengkode rantai α dan β molekul kelas II. Wilayah MHC kelas III terletak di antara kelas I dan II dan mengkode beragam protein dengan fungsi kekebalan, termasuk komponen komplemen (C2, C4, faktor B), sitokin (TNF-α, limfotoksin), protein kejutan panas, dan protein yang terlibat dalam pemrosesan antigen seperti subunit TAP1, TAP2, tapasin, dan proteasome (LMP2, LMP7). MHC adalah wilayah genom manusia yang paling padat gen dan polimorfik, dengan lebih dari 30.000 alel HLA yang diketahui, sebagian besar terkonsentrasi di alur pengikatan peptida molekul kelas I dan kelas II.
Jalur Presentasi Antigen Kelas I MHC
Molekul MHC kelas I diekspresikan pada semua sel berinti dan menghadirkan antigen endogen yang berasal dari protein yang disintesis di dalam sel. Protein sitosol didegradasi oleh proteasome, dengan imunoproteasome (mengandung subunit LMP2, LMP7, dan MECL-1) menghasilkan peptida 8-10 asam amino yang dioptimalkan untuk pengikatan MHC kelas I. Peptida diangkut ke dalam retikulum endoplasma oleh TAP (transporter yang terkait dengan pemrosesan antigen), suatu heterodimer TAP1 dan TAP2, dengan cara yang bergantung pada ATP. Di dalam ER, kompleks pemuatan peptida, terdiri dari tapasin, calreticulin, ERp57, dan calnexin, memfasilitasi pemuatan peptida ke rantai α MHC kelas I yang baru disintesis yang telah dirakit dengan β₂-mikroglobulin. Pengikatan peptida menstabilkan molekul kelas I, yang kemudian melewati Golgi ke permukaan sel. Kompleks peptida kelas I MHC permukaan diperiksa oleh sel T CD8+, yang mengenali peptida asing atau peptida yang diubah dan memulai respons sitotoksik.
Jalur Presentasi Antigen MHC Kelas II
Molekul MHC kelas II diekspresikan terutama pada sel penyaji antigen profesional, termasuk sel dendritik, makrofag, dan sel B, dan menyajikan antigen eksogen yang diinternalisasi dari lingkungan ekstraseluler. Antigen diambil melalui fagositosis, endositosis yang diperantarai reseptor, atau makropinositosis dan diproses di kompartemen endosom dan lisosom oleh protease asam termasuk cathepsin. Rantai α dan β MHC kelas II berkumpul di ER dengan rantai invarian (Ii, CD74), yang menempati alur pengikatan peptida dan mengarahkan molekul kelas II ke kompartemen endosom. Di endosom, rantai invarian semakin terdegradasi, meninggalkan fragmen kecil yang disebut CLIP (peptida rantai invarian terkait kelas II) di alur pengikatan. HLA-DM, molekul MHC non-klasik, mengkatalisis pertukaran CLIP dengan peptida antigenik, dan HLA-DO memodulasi aktivitas HLA-DM dalam sel B. Molekul kelas II yang mengandung peptida diangkut ke permukaan sel untuk dipresentasikan ke sel T CD4+.
Polimorfisme MHC dan Pengikatan Peptida
Polimorfisme gen MHC yang luar biasa, khususnya pada alur pengikatan peptida, menentukan repertoar peptida yang dapat dihadirkan oleh setiap molekul MHC. Alur pengikatan MHC kelas I ditutup di kedua ujungnya, menampung peptida dari 8-10 asam amino yang berlabuh di ujungnya melalui interaksi dengan kantong yang dilestarikan di dalam alur. Alur pengikatan MHC kelas II terbuka di kedua ujungnya, memungkinkan peptida yang lebih panjang yang terdiri dari 13-25 asam amino berikatan dengan tulang punggung peptida yang diperpanjang dan inti pusat dari 9 asam amino berlabuh di alur tersebut. Setiap alel MHC memiliki motif pengikatan peptida berbeda yang ditandai dengan residu jangkar yang disukai pada posisi tertentu. HLA-B*27, misalnya, lebih menyukai peptida dengan arginin pada posisi 2 dan residu basa atau alifatik di terminal-C. Tingkat polimorfisme yang tinggi memastikan bahwa pada tingkat populasi, suatu spesies dapat menyajikan beragam peptida turunan patogen, namun pada tingkat individu, setiap orang hanya dapat menyajikan sebagian saja. Variasi ini mempengaruhi kerentanan terhadap penyakit menular, kondisi autoimun, dan reaksi obat yang merugikan.
MHC dan Transplantasi
Molekul MHC adalah hambatan histokompatibilitas utama yang dikenali selama transplantasi. Tingkat kecocokan HLA antara donor dan penerima merupakan penentu penting kelangsungan hidup cangkokan pada transplantasi organ padat dan sel induk hematopoietik. Pencocokan HLA-A, HLA-B, dan HLA-DR paling erat kaitannya dengan hasil akhir, dan pencocokan HLA pada tingkat alel menggunakan pengetikan resolusi tinggi meningkatkan kelangsungan hidup graft dibandingkan dengan pencocokan serologis. Penolakan hiperakut, yang dimediasi oleh antibodi yang sudah ada sebelumnya terhadap HLA donor, terjadi dalam beberapa menit dan dicegah dengan pencocokan silang. Penolakan akut, terutama didorong oleh sel T penerima yang mengenali molekul MHC donor melalui jalur allorecognition langsung dan tidak langsung, dapat terjadi beberapa hari hingga beberapa bulan setelah transplantasi. Penolakan kronis melibatkan mekanisme yang diperantarai sel T dan antibodi, dengan antibodi spesifik donor (DSA) terhadap HLA donor memainkan peran utama dalam kehilangan cangkok jangka panjang.
MHC dan Asosiasi Penyakit
Alel HLA tertentu sangat terkait dengan kerentanan atau resistensi terhadap berbagai penyakit, khususnya kondisi autoimun dan inflamasi. Hubungan yang paling terkenal adalah HLA-B27 dengan ankylosing spondylitis, dimana lebih dari 90% pasien membawa alel ini dibandingkan dengan sekitar 8% kontrol yang sehat. HLA-DRB104:01 dan alel terkait berhubungan dengan rheumatoid arthritis, khususnya pada individu yang membawa epitop bersama, rangkaian asam amino yang dilestarikan dalam alur pengikatan peptida. HLA-DQ2 dan HLA-DQ8 berhubungan dengan penyakit celiac, di mana molekul-molekul ini secara istimewa menghadirkan peptida gluten yang terdeamidasi ke sel T. HLA-DRB1*15:01 adalah faktor risiko genetik terkuat untuk multiple sclerosis. Mekanisme yang mendasari hubungan ini mencakup presentasi peptida diri atau peptida diri yang dimodifikasi yang memicu respons sel T autoreaktif, mimikri molekuler antara mikroba dan antigen diri, dan pengaruh molekul MHC pada pemilihan repertoar sel T selama perkembangan timus.
Molekul MHC Non-Klasik
Selain molekul MHC klasik, genom mengkodekan molekul MHC kelas I non-klasik dengan fungsi yang lebih terspesialisasi dan terbatas. HLA-E menghadirkan peptida pemimpin yang berasal dari molekul MHC kelas I klasik dan dikenali oleh reseptor sel NK CD94/NKG2A dan CD94/NKG2C, memberikan sinyal penghambatan atau pengaktifan yang memungkinkan sel NK memantau tingkat ekspresi MHC kelas I. HLA-G diekspresikan terutama pada pertemuan ibu-janin dan menekan respon imun untuk melindungi janin dari serangan imun ibu. HLA-F dan HLA-H memiliki fungsi yang kurang jelas, dengan HLA-F terlibat dalam regulasi kekebalan tubuh dan HLA-H menjadi pseudogen. Molekul keluarga CD1 menghadirkan antigen lipid dan glikolipid ke subset sel T khusus termasuk sel T pembunuh alami invarian (iNKT), yang menjembatani imunitas bawaan dan adaptif.
