Mitokondria sering digambarkan sebagai pembangkit tenaga sel, namun fungsinya jauh melampaui produksi ATP. Organel dinamis ini penting bagi metabolisme, sinyal kalsium, keseimbangan spesies oksigen reaktif, dan kematian sel terprogram.
Struktur Mitokondria
Mitokondria memiliki dua membran khusus yang menciptakan kompartemen berbeda. Membran mitokondria luar (OMM) dapat ditembus oleh molekul kecil melalui saluran porin (VDAC) dan mengandung protein yang mengatur fusi, fisi, dan apoptosis mitokondria. Ruang antar membran mengandung protein seperti sitokrom c dan procaspases yang dilepaskan selama apoptosis. Membran mitokondria bagian dalam (IMM) terlipat menjadi krista yang secara dramatis meningkatkan luas permukaan, dan kedap terhadap ion dan metabolit tanpa transporter spesifik. IMM menampung kompleks rantai transpor elektron, ATP sintase, dan pembawa metabolit seperti adenin nukleotida translocase (ANT) yang menukar ADP dan ATP melintasi membran. Matriks mitokondria mengandung enzim siklus asam sitrat, DNA mitokondria (mtDNA), ribosom, dan enzim untuk oksidasi asam lemak dan metabolisme asam amino.
Rantai Transpor Elektron
Rantai transpor elektron (ETC) terdiri dari empat kompleks protein yang tertanam di membran dalam mitokondria. Kompleks I (NADH:ubiquinone oxidoreductase) menerima elektron dari NADH dan mentransfernya ke koenzim Q (ubiquinone), memompa empat proton melintasi IMM. Kompleks II (suksinat dehidrogenase) menerima elektron dari FADH₂ yang dihasilkan oleh siklus asam sitrat dan mentransfernya ke koenzim Q tanpa pemompaan proton. Kompleks III (kompleks sitokrom bc1) mentransfer elektron dari koenzim Q tereduksi ke sitokrom c, memompa empat proton. Kompleks IV (sitokrom c oksidase) mentransfer elektron dari sitokrom c ke molekul oksigen, akseptor elektron terakhir, mereduksinya menjadi air dan memompa dua proton. Gradien proton yang dihasilkan oleh kompleks I, III, dan IV menciptakan gradien pH dan potensial membran yang mendorong sintesis ATP.
Kopling Kemiosmotik dan Sintesis ATP
ATP sintase (kompleks V) adalah turbin molekuler yang terdiri dari domain F₀ yang terikat membran dan domain F₁ katalitik. Proton mengalir kembali ke matriks melalui domain F₀, menyebabkan rotasi tangkai pusat yang mendorong perubahan konformasi pada domain F₁, memungkinkan ADP dan fosfat anorganik berikatan dan membentuk ATP. Dalam kondisi normal, sekitar 2,5 molekul ATP dihasilkan per NADH dan 1,5 ATP per FADH₂. Teori kemiosmotik, yang dikemukakan oleh Peter Mitchell, menjelaskan bagaimana gaya gerak proton memasangkan transpor elektron dengan sintesis ATP. Protein yang tidak berpasangan (UCP1 dalam jaringan adiposa coklat) menghilangkan gradien proton, menghasilkan panas, bukan ATP dalam proses yang disebut termogenesis non-menggigil.
DNA Mitokondria dan Genetika
DNA mitokondria adalah molekul beruntai ganda melingkar berukuran sekitar 16,6 kb pada manusia, mengkode 13 protein ETC, 22 tRNA, dan 2 rRNA. Protein mitokondria yang tersisa (kira-kira 1.500) dikodekan dengan nuklir, disintesis dalam sitosol, dan diimpor melalui kompleks translocase TOM/TIM. mtDNA diturunkan secara ibu, tidak memiliki intron, dan memiliki tingkat mutasi yang lebih tinggi dibandingkan DNA inti karena lingkungan oksidatif dan kapasitas perbaikan yang terbatas. Heteroplasma mengacu pada hidup berdampingan antara mtDNA tipe liar dan mtDNA mutan di dalam sel, dan gejala penyakit mitokondria muncul hanya ketika proporsi mtDNA mutan melebihi ambang batas kritis.
Dinamika Mitokondria
Mitokondria terus-menerus mengalami fusi dan fisi, yang secara kolektif disebut dinamika mitokondria, yang mengatur morfologi organel, distribusi, dan pengendalian kualitas. Fusi dimediasi oleh mitofusin 1 dan 2 (MFN1, MFN2) pada OMM dan protein atrofi optik 1 (OPA1) pada IMM, memungkinkan pencampuran mtDNA dan kandungan protein antar mitokondria. Fisi dimediasi oleh protein terkait dinamin 1 (DRP1), yang direkrut ke OMM oleh reseptor seperti MFF dan Fis1 dan menyempitkan membran menggunakan hidrolisis GTP. Dinamika yang tidak seimbang dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif: fisi berlebihan pada penyakit Parkinson dan cacat fusi pada penyakit Charcot-Marie-Tooth tipe 2A dan atrofi optik dominan.
Mitokondria dalam Homeostasis dan Sinyal Kalsium
Mitokondria mengambil Ca²⁺ dari sitosol melalui uniporter kalsium mitokondria (MCU), didorong oleh potensial membran negatif dari membran bagian dalam. Penyerapan ini menyangga sinyal Ca²⁺ sitosol, membentuk pelepasan Ca²⁺ yang dimediasi reseptor IP₃ dari UGD, dan menyediakan Ca²⁺ untuk merangsang aktivitas tiga dehidrogenase mitokondria utama (piruvat dehidrogenase, isocitrate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase), yang menghubungkan sinyal Ca²⁺ dengan peningkatan produksi ATP. Kelebihan Ca²⁺ mitokondria dapat memicu terbukanya pori transisi permeabilitas mitokondria (mPTP), yang menyebabkan hilangnya potensi membran, pembengkakan, dan kematian sel.
Spesies Oksigen Reaktif dan Pertahanan Antioksidan
Selama transpor elektron, sekitar 0,1–1% elektron bocor dari kompleks I dan III untuk menghasilkan superoksida (O₂⁻), spesies oksigen reaktif mitokondria (ROS) utama. Superoksida diubah menjadi hidrogen peroksida (H₂O₂) oleh mangan superoksida dismutase (MnSOD/SOD2) dalam matriks, dan H₂O₂ selanjutnya didetoksifikasi menjadi air oleh glutathione peroksidase dan peroksiredoxin. Tingkat ROS yang moderat berfungsi sebagai molekul pemberi sinyal, mengaktifkan jalur yang terlibat dalam proliferasi sel, adaptasi terhadap stres (mitohormesis), dan respons imun. Namun ROS yang berlebihan menyebabkan kerusakan oksidatif pada mtDNA, protein, dan lipid, berkontribusi terhadap penuaan, penyakit neurodegeneratif, penyakit kardiovaskular, dan kanker.
