Mutasi adalah perubahan yang diwariskan dalam urutan nukleotida DNA yang menjadi sumber utama semua variasi genetik. Meskipun beberapa mutasi bersifat netral atau bermanfaat dan berkontribusi terhadap adaptasi evolusi, mutasi lainnya mengganggu fungsi gen dan menyebabkan kelainan genetik atau kanker.
Jenis Mutasi Titik
Mutasi titik adalah perubahan pada satu nukleotida. Transisi menggantikan purin dengan purin (A↔G) atau pirimidin dengan pirimidin (C↔T), sedangkan transversi menggantikan purin dengan pirimidin atau sebaliknya. Transisi lebih sering terjadi daripada transversi karena deaminasi spontan 5-metilsitosin menjadi timin. Mutasi diam (sinonim) mengubah kodon ke kodon lain yang mengkode asam amino yang sama, tidak berpengaruh pada urutan protein. Mutasi missense (non-sinonim) mengubah kodon untuk mengkodekan asam amino yang berbeda, yang mungkin konservatif (sifat kimianya serupa) atau non-konservatif (sifatnya berbeda). Mutasi yang tidak masuk akal menciptakan kodon stop prematur, menyebabkan protein terpotong yang seringkali tidak berfungsi dan menjadi sasaran peluruhan mRNA yang dimediasi oleh omong kosong.
Penyisipan dan Penghapusan
Penyisipan dan penghapusan (indels) dari satu atau lebih nukleotida dapat mempunyai efek yang berbeda-beda tergantung pada ukuran dan lokasinya. Mutasi frameshift terjadi ketika panjang indel bukan kelipatan tiga, menggeser kerangka pembacaan dan mengubah semua kodon hilir, biasanya menghasilkan protein yang sepenuhnya tidak berfungsi. Indel dalam bingkai, di mana jumlah nukleotida yang dimasukkan atau dihapus adalah kelipatan tiga, menambah atau menghapus seluruh kodon tanpa mengubah kerangka pembacaan. Ekspansi pengulangan trinukleotida, seperti pengulangan CAG pada penyakit Huntington dan pengulangan CTG pada distrofi miotonik, melibatkan perluasan rangkaian berulang yang tidak stabil di luar ambang batas patogen, dengan pengulangan yang lebih lama menyebabkan timbulnya penyakit yang lebih dini dan penyakit yang lebih parah (antisipasi).
Penyebab Mutasi
Mutasi spontan timbul dari proses endogen tanpa paparan agen eksternal. Depurinasi, hilangnya basa purin, terjadi ribuan kali per sel per hari dan menciptakan situs apurinik yang dapat menyebabkan kesalahan penggabungan selama replikasi. Deaminasi mengubah sitosin menjadi urasil, yang biasanya diperbaiki tetapi dapat menyebabkan transisi C→T jika tidak diperbaiki. Kerusakan oksidatif dari spesies oksigen reaktif menghasilkan 8-oksoguanin, yang berpasangan dengan adenin, bukan sitosin, menyebabkan transversi G→T. Kesalahan replikasi, termasuk kesalahan penggabungan DNA polimerase dan selip untai pada urutan berulang, merupakan sumber utama lainnya. Mutasi terinduksi disebabkan oleh mutagen lingkungan: mutagen kimia seperti zat alkilasi (etil metanasulfonat) dan zat interkalasi (etidium bromida), mutagen fisik seperti radiasi pengion yang menyebabkan putusnya untai ganda dan sinar UV yang menghasilkan dimer timin, dan mutagen biologis seperti unsur transposabel dan virus tertentu.
Mekanisme Perbaikan DNA
Sel memiliki banyak jalur perbaikan DNA untuk memperbaiki kerusakan sebelum diperbaiki sebagai mutasi. Perbaikan eksisi basa (BER) menghilangkan basa tunggal yang rusak melalui aksi DNA glikosilase, diikuti dengan pembelahan endonuklease AP, pengisian celah oleh DNA polimerase, dan ligasi. Perbaikan eksisi nukleotida (NER) menghilangkan lesi DNA besar seperti dimer pirimidin dengan memotong untai yang rusak di kedua sisi dan memotong oligonukleotida dengan 24-32 basa. Perbaikan ketidakcocokan (MMR) mengoreksi kesalahan replikasi ketika nukleotida yang salah dimasukkan, menggunakan homolog MutS dan MutL untuk mendeteksi ketidakcocokan dan eksisi langsung dari untai yang baru disintesis. Perbaikan kerusakan untai ganda terjadi melalui dua mekanisme utama: rekombinasi homolog (HR) menggunakan kromatid saudara sebagai templat untuk perbaikan bebas kesalahan selama fase S dan G₂, sedangkan penggabungan ujung non-homolog (NHEJ) secara langsung mengikat ujung yang rusak dan rawan kesalahan, sering kali menimbulkan indel kecil.
Akibat Mutasi
Pada sel germline, mutasi dapat diturunkan ke keturunannya dan menyebabkan kelainan genetik bawaan seperti fibrosis kistik (frameshift), anemia sel sabit (missense E6V pada β-globin), dan distrofi otot Duchenne (penghapusan distrofin). Pada sel somatik, mutasi terakumulasi sepanjang hidup dan dapat menyebabkan kanker jika mempengaruhi onkogen, gen penekan tumor, dan gen perbaikan DNA. Mutasi netral tidak memiliki efek nyata pada kebugaran dan terakumulasi pada tingkat yang relatif konstan, sehingga menjadi dasar jam molekuler yang digunakan dalam studi evolusi. Mutasi yang menguntungkan, seperti penghapusan CCR5-Δ32 yang menyebabkan resistensi terhadap infeksi HIV, jarang terjadi tetapi frekuensinya dapat meningkat melalui seleksi alam.
Variasi Genetik dalam Populasi
Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) adalah jenis variasi genetik yang paling umum, terjadi kira-kira setiap 300 pasangan basa dalam genom manusia, dengan jutaan SNP teridentifikasi di seluruh populasi. Variasi nomor salinan (CNV) melibatkan penghapusan atau duplikasi segmen DNA yang lebih besar dari 1 kb dan menyebabkan sebagian besar variasi genetik antar individu. Varian struktural, termasuk inversi dan translokasi, mengatur ulang segmen kromosom yang lebih besar. Frekuensi alel varian genetik berbeda antar populasi karena efek pendiri, penyimpangan genetik, dan tekanan selektif, yang penting untuk dipertimbangkan dalam studi asosiasi genom dan farmakogenomik.
Mutasi dalam Evolusi
Mutasi menyediakan bahan mentah bagi seleksi alam. Tingkat mutasi bervariasi di seluruh genom, dengan tingkat yang lebih tinggi di wilayah berulang dan pulau CpG, dan bervariasi antar organisme (virus RNA memiliki tingkat mutasi yang jauh lebih tinggi daripada eukariota). Evolusi adaptif terjadi ketika frekuensi mutasi yang menguntungkan meningkat, sementara seleksi yang memurnikan menghilangkan mutasi yang merugikan. Duplikasi gen yang diikuti mutasi dan divergensi merupakan sumber utama gen dan fungsi baru, seperti yang dicontohkan oleh keluarga gen globin dan gen reseptor penciuman.
