Analisis retrosintetik, dipelopori oleh E.J. Corey (Hadiah Nobel 1990), adalah metode sistematis untuk merencanakan sintesis organik. Kimiawan bekerja mundur dari molekul target, menerapkan pemutusan strategis untuk mengungkap struktur prekursor yang lebih sederhana. Setiap pemutusan berhubungan dengan reaksi kimia yang diketahui dalam arah maju. Proses berlanjut sampai semua fragmen tersedia secara komersial atau bahan awal yang siap dibuat. Sinton adalah fragmen ideal (seringkali spesies bermuatan) yang mewakili bentuk reaktif; ekuivalen sintetik adalah reagen aktual yang digunakan di laboratorium.
Pemutusan dan Interkonversi Gugus Fungsi
Pemutusan C-X satu gugus menghilangkan gugus fungsi untuk menyederhanakan molekul. Misalnya, alkohol dapat dilacak kembali ke senyawa karbonil melalui reduksi; alkil klorida melacak kembali ke alkohol melalui klorinasi. Pemutusan C-X dua gugus melibatkan hubungan antara gugus fungsi, seperti pola difungsional 1,2-, 1,3-, 1,4-, dan 1,5-. Motif 1,3-dikarbonil menunjukkan pemutusan kondensasi Claisen; 1,5-dikarbonil menunjukkan adisi Michael diikuti reaksi aldol. Interkonversi gugus fungsi (FGI) mengubah satu gugus fungsi menjadi gugus fungsi lain tanpa mengubah kerangka karbon, menyediakan jalur sintetik alternatif.
Strategi Gugus Pelindung
Gugus pelindung untuk sementara menutupi gugus fungsi reaktif untuk mencegah interferensi selama transformasi di bagian lain molekul. Alkohol umumnya dilindungi sebagai eter silil (TMS, TBS, TIPS) menggunakan klorida silil yang sesuai dan imidazol; deproteksi dicapai dengan fluorida (TBAF) atau asam ringan. Gugus karbonil dilindungi sebagai asetal atau ketal menggunakan etilena glikol dan asam p-toluenasulfonat; deproteksi memerlukan asam berair. Amina dilindungi sebagai karbamat (Boc, Cbz, Fmoc) dengan kondisi deproteksi ortogonal. Gugus pelindung yang ideal diperkenalkan dengan hasil tinggi, stabil terhadap kondisi reaksi yang direncanakan, dan dihilangkan secara selektif tanpa mempengaruhi gugus fungsi lain.
Sintesis Konvergen vs Linier
Sintesis linier berlangsung bertahap dari bahan awal ke produk: A → B → C → D → E → F. Setiap langkah mengurangi hasil keseluruhan secara multiplikatif; sintesis linier sepuluh langkah dengan hasil 80% per langkah hanya memberikan hasil keseluruhan 10,7%. Sintesis konvergen merakit fragmen secara independen dan menggabungkannya di akhir urutan, memberikan hasil yang jauh lebih tinggi. Misalnya, dua fragmen lima langkah (hasil 80% masing-masing) digabungkan dalam satu langkah akhir menghasilkan 0,8⁵ × 0,8⁵ × 0,8 = 13,4%, versus 0,8¹¹ = 8,6% untuk urutan linier. Pendekatan konvergen adalah strategi yang lebih disukai untuk sintesis molekul kompleks.
Selektivitas dalam Sintesis
Kemoselektivitas memerlukan pembedaan antara gugus fungsi yang berbeda — misalnya, mereduksi keton dengan adanya ester menggunakan NaBH₄. Regioselektivitas mengontrol posisi mana dalam molekul yang bereaksi, seperti substitusi elektrofilik pada posisi orto, meta, atau para dari cincin aromatik. Stereoselektivitas mencakup diastereoselektivitas (pembentukan preferensial satu diastereomer) dan enantioselektivitas (pembentukan preferensial satu enantiomer, dicapai melalui auksiliari kiral, katalis kiral, atau resolusi enzimatik). Kontrol selektivitas seringkali menjadi tantangan utama dalam sintesis molekul kompleks.
Reaksi Bernama Kunci dalam Strategi
Beberapa reaksi adalah pokok perencanaan retrosintetik karena keandalannya dan prediktabilitas stereokimianya. Reaksi aldol membangun motif 1,3-diol dan β-hidroksi karbonil dengan kontrol stereokimia (auksiliari Evans). Reaksi Wittig menyediakan alkena dengan posisi ikatan rangkap dua yang ditentukan. Reaksi Diels-Alder merakit cincin enam anggota dengan hingga empat stereopusat dalam satu langkah. Kopling silang katalis-paladium (Suzuki, Heck, Negishi, Sonogashira) membentuk ikatan C-C dalam kondisi ringan dengan toleransi gugus fungsi yang tinggi. Retrosintesis berbantuan komputer (misalnya, program LHASA, lebih baru karya Bartosz Grzybowski dan IBM) menggunakan database reaksi yang diketahui untuk mengusulkan jalur sintetik secara otomatis.
