Limfosit T adalah mediator sentral imunitas yang dimediasi sel, bertanggung jawab untuk membunuh sel yang terinfeksi, membantu sel B memproduksi antibodi, dan mengatur respons imun. Perkembangannya di timus dan aktivasi di organ limfoid perifer merupakan proses yang dikontrol ketat dan penting untuk kekebalan efektif dan toleransi diri.
Perkembangan Sel T di Timus
Nenek moyang sel T berasal dari sel induk hematopoietik di sumsum tulang dan bermigrasi ke timus, di mana mereka menjalani serangkaian tahapan perkembangan terprogram. Timosit awal kekurangan ekspresi CD4 dan CD8 dan disebut sel negatif ganda (DN), yang berkembang melalui tahap DN1 hingga DN4 yang ditandai dengan penataan ulang lokus rantai β reseptor sel T (TCR). Penataan ulang rantai β yang berhasil berpasangan dengan rantai pra-Tα untuk membentuk pra-TCR, yang memberi sinyal untuk mendorong proliferasi, ekspresi koreseptor CD4 dan CD8 (tahap positif ganda), dan penataan ulang rantai α. Timosit positif ganda yang mengekspresikan TCR αβ matang menjalani seleksi positif di korteks timus: sel yang TCR-nya mengenali peptida diri yang disajikan oleh molekul MHC dengan afinitas yang memadai menerima sinyal kelangsungan hidup, sementara sel yang TCR-nya gagal mengenali MHC diri mati karena kelalaian. Sel-sel yang dipilih secara positif kemudian bermigrasi ke medula untuk seleksi negatif, di mana sel-sel epitel meduler timus yang mengekspresikan AIRE (pengatur autoimun) menghadirkan repertoar luas antigen-diri spesifik jaringan; timosit dengan reaktivitas afinitas tinggi terhadap antigen diri dihilangkan melalui apoptosis untuk membentuk toleransi sentral.
Struktur dan Keanekaragaman Reseptor Sel T
TCR αβ adalah heterodimer rantai α dan β, masing-masing mengandung daerah variabel (V) dan konstanta (C). Keberagaman yang sangat besar dari repertoar TCR, diperkirakan mencapai 10¹⁵–10²⁰ kemungkinan reseptor, dihasilkan oleh rekombinasi somatik V, D (hanya untuk rantai β), dan segmen gen J melalui rekombinasi V(D)J yang dimediasi oleh rekombinasi RAG1 dan RAG2. Keanekaragaman persimpangan semakin ditingkatkan dengan penambahan N-nukleotida yang tidak bergantung pada templat oleh terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) dan dengan pemangkasan eksonuklease. Wilayah CDR3, yang mencakup persimpangan V(D)J, adalah yang paling bervariasi dan langsung berkontak dengan peptida yang disajikan oleh MHC, menentukan spesifisitas antigen.
Aktivasi Sel T oleh Sel Penyaji Antigen
Sel T naif bersirkulasi melalui organ limfoid sekunder (kelenjar getah bening, limpa, bercak Peyer) memindai sel dendritik untuk mencari antigen serumpunnya. Aktivasi sel T memerlukan tiga sinyal. Sinyal 1 adalah pengenalan TCR terhadap kompleks peptida-MHC, dengan sel T CD8+ mengenali peptida pada MHC kelas I dan sel T CD4+ mengenali peptida pada MHC kelas II. Sinyal 2 adalah ko-stimulasi, terutama interaksi CD28 pada sel T dengan CD80/CD86 (B7) pada sel dendritik, yang penting untuk aktivasi penuh dan mencegah alergi (tidak responsif fungsional). Sinyal 3 terdiri dari sitokin polarisasi yang mengarahkan diferensiasi efektor, sebagaimana ditentukan oleh lingkungan sitokin yang dihasilkan oleh sel dendritik yang diaktifkan.
Subset Sel Pembantu CD4+ T
Setelah aktivasi, sel T CD4+ berdiferensiasi menjadi subset efektor berbeda yang diarahkan oleh lingkungan sitokin. Sel Th1, didorong oleh IL-12 dan IFN-γ melalui STAT4 dan T-bet, menghasilkan IFN-γ dan TNF-α dan penting untuk kekebalan terhadap bakteri dan virus intraseluler dengan mengaktifkan makrofag. Sel Th2, didorong oleh IL-4 melalui STAT6 dan GATA3, menghasilkan IL-4, IL-5, dan IL-13 dan memediasi kekebalan terhadap cacing dan peradangan alergi. Sel Th17, didorong oleh TGF-β, IL-6, dan IL-23 melalui STAT3 dan RORγt, menghasilkan IL-17A, IL-17F, dan IL-22 dan sangat penting untuk imunitas antijamur dan perekrutan neutrofil pada permukaan mukosa. Sel T regulator (Treg), didorong oleh TGF-β melalui FoxP3, menghasilkan IL-10 dan TGF-β dan menekan respon imun untuk menjaga toleransi dan mencegah autoimunitas. Sel T pembantu folikel (Tfh), didorong oleh IL-6 dan IL-21 melalui Bcl6, melokalisasi ke folikel sel B dan memberikan bantuan penting untuk pembentukan pusat germinal dan produksi antibodi.
CD8+ Aktivasi Sel T Sitotoksik
Aktivasi sel T CD8+ yang naif memerlukan pengenalan kompleks peptida-MHC kelas I dan ko-stimulasi, yang secara optimal disediakan oleh sel dendritik yang mempresentasikan antigen eksogen pada MHC kelas I. Sel T CD8+ yang teraktivasi penuh berproliferasi secara luas dan berdiferensiasi menjadi limfosit T sitotoksik (CTLs) yang membunuh sel target melalui dua mekanisme utama. Jalur eksositosis granula melepaskan perforin, yang membentuk pori-pori pada membran sel target, dan granzim (serin protease) yang masuk melalui pori-pori tersebut dan mengaktifkan caspases untuk menginduksi apoptosis. Jalur Fas-FasL melibatkan peningkatan regulasi ligan Fas pada CTL teraktivasi, yang melibatkan Fas (CD95) pada sel target, merekrut FADD dan caspase-8 untuk membentuk kompleks sinyal pemicu kematian. CTL juga mengeluarkan IFN-γ dan TNF-α yang meningkatkan presentasi antigen dan memperkuat respon imun.
Memori Sel T
Setelah pembersihan antigen, sebagian besar sel T efektor mati melalui apoptosis, tetapi sebagian kecil bertahan sebagai sel T memori yang berumur panjang yang mampu memberikan respons cepat saat terpapar kembali. Sel T memori pusat (TCM) mengekspresikan CCR7 dan CD62L, bersirkulasi melalui organ limfoid, dan memiliki kapasitas proliferasi yang tinggi. Sel T memori efektor (TEM) tidak memiliki reseptor limfoid, berada di jaringan perifer, dan menyediakan fungsi efektor langsung. Sel T memori yang tinggal di jaringan (TRM) secara permanen berada di jaringan penghalang seperti kulit, paru-paru, dan usus, memberikan pertahanan lini pertama di tempat masuknya patogen. Sel T memori mirip sel induk (TSCM) telah meningkatkan kapasitas pembaharuan diri dan multipotensi.
