Kaskade koagulasi adalah sistem amplifikasi enzimatik dari hemostasis sekunder yang menghasilkan bekuan fibrin yang stabil. Meskipun secara tradisional digambarkan sebagai jalur intrinsik, ekstrinsik, dan umum, model berbasis sel kontemporer menekankan bahwa koagulasi terjadi pada permukaan sel dalam fase yang tumpang tindih: inisiasi, amplifikasi, dan propagasi.

Model Kaskade Klasik

Jalur intrinsik (jalur aktivasi kontak) dimulai ketika faktor XII (faktor Hageman) berkontak dengan permukaan bermuatan negatif (kallikrein, kininogen dengan berat molekul tinggi). Hal ini mengaktifkan faktor XII hingga XIIa, yang kemudian mengaktifkan faktor XI hingga XIa. Faktor XIa mengaktifkan faktor IX menjadi IXa, yang bersama dengan faktor VIIIa membentuk kompleks tenase pada permukaan trombosit, mengaktifkan faktor X. Jalur ekstrinsik (jalur faktor jaringan) dimulai ketika faktor jaringan (TF) dari endotelium yang rusak berikatan dan mengaktifkan faktor VII. Kompleks TF-VIIa secara langsung mengaktifkan faktor X. Jalur umum dimulai dengan faktor Xa, yang bersama dengan faktor Va membentuk kompleks protrombinase pada permukaan trombosit, mengubah protrombin (faktor II) menjadi trombin (faktor IIa). Trombin memecah fibrinogen (faktor I) menjadi monomer fibrin yang berpolimerisasi, dan mengaktifkan faktor XIII, yang menghubungkan polimer fibrin menjadi bekuan yang stabil.

Faktor Koagulasi

Protrombin (faktor II) adalah zimogen yang bergantung pada vitamin K yang disintesis di hati. Faktor jaringan (faktor III) adalah glikoprotein transmembran yang diekspresikan pada sel subendotel dan diregulasi oleh sitokin inflamasi. Kalsium (faktor IV) diperlukan untuk perakitan kompleks tenase dan protrombinase pada permukaan fosfolipid. Faktor V merupakan kofaktor penting dalam kompleks protrombinase; faktor ini diaktifkan oleh trombin dan diinaktivasi oleh protein C yang diaktifkan. Faktor VII adalah zimogen yang bergantung pada vitamin K; bentuk teraktivasinya (VIIa) mengikat faktor jaringan untuk memulai koagulasi. Faktor VIII merupakan kofaktor untuk faktor IXa pada kompleks tenase; kekurangannya menyebabkan hemofilia A. Faktor IX adalah zimogen yang bergantung pada vitamin K; kekurangannya menyebabkan hemofilia B (penyakit Natal). Faktor X merupakan titik konvergensi jalur intrinsik dan ekstrinsik, membentuk kompleks protrombinase dengan faktor Va. Faktor XI diaktifkan oleh faktor XIIa dan memperkuat pembentukan trombin. Faktor XIII menghubungkan polimer fibrin secara silang, menstabilkan bekuan darah terhadap fibrinolisis.

Model Koagulasi Berbasis Sel

Model berbasis sel menggambarkan tiga fase yang tumpang tindih. Pada fase inisiasi, sel-sel pembawa faktor jaringan (fibroblas, sel otot polos) mengikat faktor VIIa, dan kompleks TF-VIIa mengaktifkan sejumlah kecil faktor IX dan X. Faktor Xa menghasilkan jejak trombin, tidak cukup untuk pembentukan fibrin tetapi penting untuk amplifikasi. Pada fase amplifikasi, jejak trombin mengaktifkan trombosit, degranulasi trombosit dan mengekspos fosfatidilserin pada permukaannya, dan trombin mengaktifkan faktor V, VIII, dan XI pada permukaan trombosit. Dalam fase propagasi, trombosit yang teraktivasi menyediakan permukaan untuk perakitan kompleks tenase (IXa-VIIIa) dan protrombinase (Xa-Va), menghasilkan ledakan trombin – ledakan trombin – yang dengan cepat mengubah fibrinogen menjadi fibrin dan mengaktifkan faktor XIII untuk stabilisasi bekuan darah.

Faktor Ketergantungan Vitamin K

Faktor II (protrombin), VII, IX, dan X, serta protein C dan S, memerlukan vitamin K untuk sintesisnya. Vitamin K adalah kofaktor untuk gamma-glutamil karboksilase, yang menambahkan gugus karboksil ke residu asam glutamat, menciptakan residu asam gamma-karboksiglutamat (Gla) yang memungkinkan pengikatan yang bergantung pada kalsium pada membran fosfolipid. Warfarin (antagonis vitamin K) menghambat vitamin K epoksida reduktase, menghalangi daur ulang vitamin K dan memproduksi faktor-faktor non-fungsional yang bersifat undercarboxylated. PT (jalur ekstrinsik) paling sensitif terhadap warfarin karena faktor VII memiliki waktu paruh terpendek (4-6 jam), sehingga menjadikan PT dan INR sebagai tes pilihan untuk pemantauan warfarin.

Antikoagulan Alami

Kaskade ini diimbangi dengan antikoagulan endogen. Antitrombin menonaktifkan trombin dan faktor Xa, IXa, XIa, dan XIIa. Jalur protein C: trombin mengikat trombomodulin pada endotel utuh, mengaktifkan protein C (APC), yang bersama protein S menonaktifkan faktor Va dan VIIIa. Inhibitor jalur faktor jaringan (TFPI) secara langsung menghambat kompleks TF-VIIa-Xa. Defisiensi antitrombin, protein C, atau protein S meningkatkan risiko trombosis. Resistensi protein C yang teraktivasi (mutasi faktor V Leiden) adalah trombofilia bawaan yang paling umum, disebabkan oleh mutasi titik (R506Q) yang mencegah pembelahan faktor Va oleh APC.

Pengujian Laboratorium

Kaskade koagulasi dinilai berdasarkan PT (jalur ekstrinsik), aPTT (jalur intrinsik), dan waktu trombin (jalur umum). Studi pencampuran membedakan defisiensi faktor dari inhibitor. Uji faktor spesifik (uji pembekuan satu tahap berdasarkan PT atau aPTT dengan plasma yang kekurangan faktor) mengukur aktivitas faktor individu. Tes pembentukan trombin (trombografi otomatis yang dikalibrasi) memberikan penilaian global mengenai potensi koagulasi namun tetap menjadi alat penelitian utama.