Sistem kekebalan memainkan peran ganda dalam kanker: sistem ini dapat menghilangkan sel-sel ganas melalui pengawasan imun, namun juga dapat mendorong perkembangan tumor melalui peradangan kronis dan pemilihan varian yang resisten terhadap kekebalan. Bidang imunologi tumor berupaya memahami interaksi kompleks ini, yang mengarah pada pengembangan imunoterapi yang telah merevolusi pengobatan kanker selama dekade terakhir.

Pengawasan Imuno dan Imunoediting Kanker

Konsep pengawasan kekebalan kanker menyatakan bahwa sistem kekebalan terus-menerus memantau jaringan untuk mencari sel-sel yang berubah dan menghilangkannya sebelum sel-sel tersebut membentuk tumor yang dapat dideteksi secara klinis. Proses ini didukung oleh bukti bahwa individu dengan sistem imun yang lemah mengalami peningkatan kejadian kanker, khususnya kanker terkait virus (sarkoma Kaposi, limfoma non-Hodgkin, kanker serviks) dan kanker dengan beban mutasi yang lebih tinggi. Hipotesis immunoediting menjelaskan tiga fase dalam interaksi antara sistem kekebalan dan sel tumor. Eliminasi berhubungan dengan keberhasilan pengawasan kekebalan dan pemberantasan tumor. Ekuilibrium adalah keadaan dormansi tumor yang dimediasi oleh sistem imun dimana sistem imun mengontrol pertumbuhan tumor namun tidak menghilangkannya, sehingga memilih varian tumor dengan imunogenisitas yang berkurang. Escape terjadi ketika sel-sel tumor menghindari deteksi atau penghancuran imun melalui mekanisme yang beragam, termasuk hilangnya ekspresi antigen, cacat presentasi antigen, peningkatan regulasi molekul checkpoint imun penghambat, dan rekrutmen sel-sel imunosupresif ke dalam lingkungan mikro tumor.

Antigen Tumor

Antigen tumor adalah molekul yang diekspresikan oleh sel kanker yang dapat dikenali oleh sistem kekebalan tubuh. Antigen spesifik tumor (TSA) bersifat unik pada sel tumor dan muncul dari mutasi pada genom tumor. Neoantigen, yang dihasilkan oleh mutasi somatik yang mengubah urutan protein, adalah target paling penting untuk respons sel T antitumor karena mereka tidak tunduk pada toleransi pusat. Jumlah neoantigen berkorelasi dengan beban mutasi tumor, yang sangat bervariasi antar jenis kanker, mulai dari yang sangat tinggi pada melanoma dan kanker paru-paru (ribuan mutasi per tumor) hingga rendah pada kanker anak dan leukemia. Antigen terkait tumor (TAA) diekspresikan pada jaringan normal dan ganas tetapi diekspresikan secara berlebihan atau diekspresikan secara menyimpang pada kanker. Antigen kanker-testis, seperti anggota keluarga NY-ESO-1 dan MAGE, biasanya hanya diekspresikan dalam sel germinal yang mempunyai kekebalan tertentu namun diekspresikan secara tidak wajar pada berbagai jenis kanker dan merupakan target imunoterapi yang menarik. Antigen diferensiasi seperti gp100, Melan-A/MART-1, dan tirosinase diekspresikan dalam melanosit normal dan sel melanoma. Antigen onkofetal, termasuk antigen karsinoembrionik (CEA) dan alfa-fetoprotein (AFP), diekspresikan selama perkembangan janin dan diekspresikan kembali pada kanker tertentu.

Pos Pemeriksaan Kekebalan Tubuh dan Blokade Pos Pemeriksaan

Pos pemeriksaan imun adalah jalur penghambatan yang menjaga toleransi diri dan mengontrol durasi dan besarnya respon imun untuk mencegah kerusakan jaringan. Tumor memanfaatkan jalur ini untuk menghindari kekebalan antitumor. Protein terkait limfosit T sitotoksik 4 (CTLA-4) adalah reseptor penghambat yang diekspresikan pada sel T teraktivasi yang mengungguli CD28 dalam mengikat CD80/CD86 pada sel penyaji antigen, sehingga melemahkan aktivasi sel T pada organ limfoid. Protein kematian sel terprogram 1 (PD-1) diekspresikan pada sel T teraktivasi di jaringan perifer, dan ligan PD-L1 diregulasi pada sel tumor dan sel imun di lingkungan mikro tumor sebagai respons terhadap interferon-γ, sehingga menekan fungsi efektor sel T. Inhibitor pos pemeriksaan imun (ICI) adalah antibodi monoklonal yang memblokir interaksi penghambatan ini, sehingga melepaskan respons sel T antitumor. Ipilimumab (anti-CTLA-4) adalah ICI pertama yang disetujui, memperluas kelangsungan hidup pada melanoma metastatik. Inhibitor PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) dan inhibitor PD-L1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab) telah disetujui untuk lebih dari 20 jenis kanker, termasuk melanoma, kanker paru-paru non-sel kecil, karsinoma sel ginjal, kanker kandung kemih, kanker kepala dan leher, limfoma Hodgkin, dan tumor yang kekurangan perbaikan ketidakcocokan terlepas dari asal jaringannya.

Terapi Sel Adopsi

Terapi sel adaptif melibatkan ekspansi ex vivo dan infus sel imun dengan aktivitas antitumor. Terapi limfosit infiltrasi tumor (TIL) mengambil sel T dari tumor yang direseksi, mengembangkannya secara ex vivo dengan adanya IL-2 dosis tinggi, dan memasukkannya kembali ke pasien setelah kemoterapi yang mengurangi limfodeplesi. Terapi TIL mencapai respons lengkap yang tahan lama pada 20-40% pasien dengan melanoma metastatik dan telah menunjukkan aktivitas pada kanker serviks dan kanker paru-paru. Terapi sel T reseptor antigen chimeric (CAR) merupakan terobosan dalam imunoterapi kanker, khususnya untuk keganasan sel B. Sel CAR T dihasilkan dengan mentransduksi sel T pasien dengan reseptor sintetik yang terdiri dari fragmen variabel rantai tunggal ekstraseluler (scFv) yang menargetkan antigen tumor, menyatu dengan domain pensinyalan intraseluler (CD3ζ ditambah domain ko-stimulasi dari CD28 atau 4-1BB). Sel CAR T yang diarahkan oleh CD19 (tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel) mencapai tingkat respons lengkap 40-85% pada leukemia limfoblastik akut sel B yang kambuh atau refrakter dan limfoma non-Hodgkin. Sel T CAR yang diarahkan BCMA (idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel) disetujui untuk multiple myeloma. Terapi sel CAR T dibatasi oleh sindrom pelepasan sitokin (CRS), sindrom neurotoksisitas terkait sel efektor imun (ICANS), dan tantangan dalam mengobati tumor padat karena heterogenitas antigen dan lingkungan mikro tumor imunosupresif.

Vaksin Kanker

Vaksin kanker terapeutik bertujuan untuk merangsang sistem kekebalan tubuh pasien untuk mengenali dan menyerang tumor yang ada, berbeda dengan vaksin profilaksis yang mencegah infeksi penyebab kanker. Vaksin kanker yang paling efektif hingga saat ini bersifat profilaksis: vaksin HPV mencegah kanker serviks, orofaring, dan kanker terkait HPV lainnya, dan vaksin hepatitis B mencegah karsinoma hepatoseluler. Vaksin kanker terapeutik menghadapi tantangan dalam mengatasi penekanan kekebalan dan toleransi kekebalan yang dimediasi tumor. Sipuleucel-T, vaksin sel dendritik autologus yang diisi dengan protein fusi asam prostat fosfatase, disetujui pada tahun 2010 untuk kanker prostat tahan pengebirian metastatik dan menunjukkan peningkatan median kelangsungan hidup keseluruhan selama 4 bulan. Vaksin neoantigen, yang disesuaikan dengan profil mutasi unik tumor pasien, sedang dikembangkan menggunakan platform sel peptida, RNA, dan dendritik. Vaksin neoantigen mRNA yang dipersonalisasi dikombinasikan dengan penghambatan pos pemeriksaan telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam uji klinis kanker pankreas dan melanoma. Terapi virus oncolytic, seperti talimogene laherparepvec (T-VEC), adalah virus herpes simpleks yang direkayasa dan bereplikasi secara selektif dalam sel tumor, menyebabkan lisis langsung dan menstimulasi kekebalan antitumor melalui pelepasan antigen tumor dan produksi GM-CSF.

Lingkungan Mikro Tumor

Lingkungan mikro tumor (TME) adalah ekosistem kompleks sel ganas, sel imun, fibroblas, sel endotel, dan komponen matriks ekstraseluler yang sangat mempengaruhi perkembangan tumor dan respons terhadap terapi. Tipe sel imunosupresif di TME termasuk sel T regulator (Treg), yang menekan fungsi sel T efektor melalui IL-10, TGF-β, dan konsumsi IL-2; sel penekan turunan myeloid (MDSCs), populasi heterogen sel myeloid belum matang yang menekan respons sel T melalui arginase, iNOS, dan spesies oksigen reaktif; dan makrofag terkait tumor (TAM), yang terpolarisasi menuju fenotip imunosupresif mirip M2 yang mendorong angiogenesis, remodeling jaringan, dan penghindaran kekebalan. Sitokin dan kemokin di TME, termasuk TGF-β, IL-10, VEGF, dan CXCL12, berkontribusi terhadap eksklusi dan disfungsi imun. Mekanisme penghindaran imun termasuk hilangnya ekspresi MHC kelas I, kerusakan pada mesin pemrosesan antigen, ekspresi PD-L1 konstitutif, rekrutmen sel imunosupresif, dan kompetisi metabolik untuk nutrisi seperti glukosa dan triptofan di TME. Pemahaman tentang TME telah menghasilkan kombinasi strategi imunoterapi yang menargetkan beberapa jalur imunosupresif secara bersamaan, seperti penghambatan pos pemeriksaan yang dikombinasikan dengan terapi anti-angiogenik atau agen pengurang Treg.