Gambaran Umum
Basis data variasi secara sistematis mengkatalogkan perbedaan genetik yang membedakan individu dan mendorong keragaman fenotipik, termasuk kerentanan penyakit. Seiring teknologi sekuensing yang semakin matang, jumlah varian genetik manusia yang diketahui telah tumbuh secara eksponensial, mencapai ratusan juta entri. Basis data variasi memiliki dua fungsi penting: mereka mendefinisikan spektrum dasar variasi populasi normal, yang dengannya varian terkait penyakit dapat diidentifikasi, dan mereka mengagregasi interpretasi klinis yang memandu keputusan diagnostik dan terapeutik.
Konsep Kunci
dbSNP (Basis Data Polimorfisme Nukleotida Tunggal) mengkatalogkan varian nukleotida tunggal, insersi dan delesi kecil, serta pengulangan mikrosatelit. Setiap varian menerima pengenal rs (SNP referensi). Catatan dbSNP mencakup data frekuensi alel dari studi populasi besar seperti Proyek 1000 Genom dan gnomAD. ClinVar berfokus pada hubungan antara varian genetik dan kesehatan manusia, menyediakan klasifikasi signifikansi klinis (patogenik, jinak, signifikansi tidak pasti) dengan bukti pendukung. COSMIC (Katalog Mutasi Somatik pada Kanker) mengkatalogkan mutasi somatik yang ditemukan pada kanker manusia, termasuk mutasi titik, perubahan jumlah salinan, dan fusi gen.
Aplikasi
Basis data variasi adalah alat penting dalam kedokteran genomik. Proyek sekuensing DNA menggunakan dbSNP untuk menyaring polimorfisme umum dari varian kandidat patogenik. Jalur sekuensing generasi berikutnya memberi anotasi varian terhadap ClinVar untuk memprioritaskan temuan yang dapat ditindaklanjuti secara klinis. Penelitian biokimia kanker mengandalkan COSMIC untuk mengidentifikasi mutasi pendorong, sementara studi mekanisme perbaikan DNA menghubungkan tanda tangan mutasi dengan defisiensi jalur perbaikan tertentu.
Protokol Praktis
Untuk mencari ClinVar untuk varian terkait penyakit, buka ncbi.nlm.nih.gov/clinvar dan cari berdasarkan nama gen, varian (mis., “BRCA1 VUS”), atau fenotipe. Setiap catatan menampilkan klasifikasi signifikansi klinis (Patogenik, Kemungkinan Patogenik, Signifikansi Tidak Pasti, Kemungkinan Jinak, Jinak) bersama dengan status tinjauan dan jumlah bukti pendukung. Untuk alur kerja interpretasi varian missense: mulailah dengan koordinat genomik varian dari jalur sekuensing Anda. Gunakan rsID dbSNP untuk mengambil data frekuensi populasi dari tabel “Freq”, varian dengan frekuensi alel >1% di gnomAD tidak mungkin patogenik untuk penyakit langka. Klik ke ClinVar untuk menilai apakah varian telah dilaporkan secara klinis. Jika varian baru (tanpa rsID), gunakan alat seperti SIFT atau PolyPhen-2 (ditautkan dari bagian “Molecular Consequence” dbSNP) untuk memprediksi dampak fungsional substitusi asam amino. Sebagai contoh konkret, pertimbangkan eksom pasien yang mengungkapkan varian missense pada MYH7 (p.Arg403Trp). Pencarian dbSNP menunjukkan rs121913652 dengan frekuensi langka (0,002% di gnomAD). ClinVar mengklasifikasikan varian ini sebagai Patogenik untuk kardiomiopati hipertrofik familial, didukung oleh studi fungsional yang menunjukkan gangguan pengikatan aktin. COSMIC mengkonfirmasi bahwa residu ini tidak bermutasi secara berulang pada kanker, mempersempit diagnosis banding. Alur kerja bertahap ini, penyaringan frekuensi, anotasi klinis, dan prediksi fungsional, mengubah panggilan varian mentah menjadi informasi yang dapat ditindaklanjuti secara klinis. Seiring sekuensing klinis menjadi rutin, jalur otomatis semakin mengintegrasikan basis data ini untuk menghasilkan laporan interpretasi varian waktu nyata untuk dokter.
