Faktor von Willebrand (vWF) adalah glikoprotein multimerik besar yang memiliki dua fungsi hemostatik penting: memediasi adhesi trombosit ke subendotelium yang terbuka di lokasi cedera pembuluh darah, dan membawa serta menstabilkan faktor VIII dalam sirkulasi. Penyakit Von Willebrand (VWD) adalah kelainan perdarahan bawaan yang paling umum, menyerang hingga 1% populasi.
Struktur dan Fungsi Faktor von Willebrand
vWF disintesis dalam sel endotel (badan Weibel-Palade) dan megakaryosit (butiran alfa). Ini dirakit menjadi multimer mulai dari 500 hingga 20.000 kDa, dengan multimer berbobot molekul tinggi (HMWM) menjadi yang paling aktif secara hemostatik. vWF berfungsi sebagai jembatan molekuler: domain A1 mengikat glikoprotein trombosit Ib (GPIb), domain A3 mengikat kolagen yang terbuka, dan domain D’/D3 mengikat faktor VIII. Di bawah tekanan geser yang tinggi (aliran arteri), vWF mengalami perubahan konformasi, memperlihatkan situs pengikatan GPIb, memungkinkan penangkapan trombosit dari darah yang mengalir. ADAMTS13 (suatu disintegrin dan metalloproteinase dengan motif trombospondin tipe 1, anggota 13) memotong multimer vWF besar untuk mengatur aktivitasnya.
Penilaian Laboratorium terhadap vWF
Uji antigen vWF (vWF:Ag) mengukur tingkat kuantitatif protein vWF dengan metode imunoturbidimetri atau ELISA. Kisaran normalnya adalah sekitar 50–200 IU/dL. Aktivitas kofaktor ristocetin (vWF:RCo) adalah pengujian fungsional: ristocetin (sebuah antibiotik) menginduksi pengikatan vWF ke GPIb, sehingga mengaglutinasi trombosit yang terfiksasi. Laju aglutinasi sebanding dengan aktivitas vWF. Rasio vWF:RCo terhadap vWF:Ag adalah <0,6–0,7 pada VWD tipe 2 (cacat kualitatif). uji pengikatan kolagen (vWF:CB) mengukur pengikatan vWF pada kolagen dan digunakan untuk klasifikasi subtipe. Uji pengikatan faktor VIII mengevaluasi kemampuan vWF untuk mengikat faktor VIII, relevan untuk VWD tipe 2N (Normandia). Analisis multimer dengan elektroforesis gel agarosa memvisualisasikan pola distribusi multimer, membedakan cacat kuantitatif (tipe 1, tipe 3) dari kualitatif (tipe 2).
Klasifikasi Penyakit von Willebrand
VWD tipe 1 (60-80% kasus) adalah defisiensi kuantitatif parsial dengan penurunan antigen dan aktivitas vWF secara proporsional, dan pola multimer yang normal. Pendarahan biasanya ringan sampai sedang. VWD tipe 2 (15–30%) merupakan cacat kualitatif dengan empat subtipe. Tipe 2A disebabkan oleh hilangnya HMWM, dengan penurunan fungsi ketergantungan trombosit. Tipe 2B melibatkan mutasi peningkatan fungsi yang menyebabkan pengikatan spontan pada trombosit, menyebabkan pembersihan trombosit dan trombositopenia. Tipe 2M mengalami penurunan fungsi ketergantungan trombosit dengan distribusi multimer normal. Tipe 2N (Normandia) mengalami penurunan pengikatan faktor VIII, mirip dengan hemofilia A (FVIII rendah, aPTT berkepanjangan). VWD tipe 3 (<5%) adalah defisiensi kuantitatif yang parah (vWF tidak terdeteksi), menyebabkan perdarahan hebat yang mirip dengan hemofilia sedang.
Diagnosis VWD
Diagnosis memerlukan riwayat perdarahan yang sesuai (skor ISTH-BAT), kadar vWF yang rendah setidaknya pada dua kesempatan (kadar vWF berfluktuasi sesuai stres, peradangan, estrogen, dan golongan darah), dan menyingkirkan kelainan perdarahan lainnya. Individu bergolongan darah O secara intrinsik memiliki tingkat vWF yang lebih rendah (25% lebih rendah dibandingkan non-O), sehingga mempersulit diagnosis. Pengujian berulang (termasuk kondisi non-stres) dan pengecualian sindrom von Willebrand didapat (terkait dengan gangguan limfoproliferatif, hipotiroidisme, penyakit katup jantung, dan obat-obatan tertentu) sangat penting.
Pengobatan VWD
Desmopresin (DDAVP) merangsang pelepasan vWF yang disimpan dari sel endotel, efektif pada VWD tipe 1 dan beberapa VWD tipe 2A/2M, namun dikontraindikasikan pada tipe 2B (dapat memperburuk trombositopenia) dan tidak efektif pada tipe 3. konsentrat faktor yang mengandung vWF (Humate-P, Wilate) digunakan untuk perdarahan besar, pembedahan, dan pada pasien yang tidak responsif terhadap DDAVP. Asam traneksamat (antifibrinolitik) berguna untuk perdarahan mukosa. Transfusi trombosit jarang diperlukan kecuali pada tipe 2B.
Uji Fungsi Trombosit
uji fungsi trombosit (PFA-100/200) adalah tes skrining yang mengukur waktu trombosit menyumbat membran yang dilapisi kolagen dan ADP atau epinefrin, di bawah tekanan tinggi. Waktu penutupan diperpanjang pada VWD, defek fungsi trombosit, dan trombositopenia. Hal ini sensitif, namun tidak spesifik – PFA-100 yang normal tidak mengecualikan kelainan trombosit ringan, dan kelainan memerlukan konfirmasi dengan agregometri transmisi cahaya. Agregatometri transmisi cahaya (LTA) adalah standar emas untuk pengujian fungsi trombosit. Plasma kaya trombosit distimulasi dengan agonis (ADP, kolagen, asam arakidonat, ristocetin, epinefrin, trombin), dan peningkatan transmisi cahaya saat agregat trombosit dicatat. Pola cacat agregasi mengidentifikasi kelainan spesifik. Agregatometri darah lengkap (berbasis impedansi) adalah alternatif yang memerlukan persiapan sampel lebih sedikit. Flow cytometry untuk glikoprotein permukaan trombosit (CD41/CD61 untuk GPIIb/IIIa, CD42b untuk GPIb) menegaskan defisiensi reseptor spesifik (Glanzmann trombasthenia, sindrom Bernard-Soulier).
Kelainan Trombosit yang Diwarisi
Trombastenia Glanzmann disebabkan oleh defisiensi GPIIb/IIIa (reseptor fibrinogen), tanpa adanya agregasi terhadap semua agonis kecuali ristocetin, jumlah trombosit normal, dan perdarahan mukokutan. Sindrom Bernard-Soulier disebabkan oleh defisiensi GPIb-IX-V (reseptor vWF), dengan trombosit yang besar, trombositopenia, tidak adanya aglutinasi ristocetin tetapi respons normal terhadap agonis lain. Cacat kumpulan penyimpanan (defisiensi butiran padat atau butiran alfa) menunjukkan pola agregasi tertentu. Cacat sekresi sering terjadi dan heterogen, seringkali dengan hasil LTA yang mendekati batas.
