抗病毒药物的开发是现代医学的伟大成功之一，它将人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染从一种致命疾病转变为一种可控制的慢性疾病，并为乙型和丙型肝炎、流感、疱疹病毒以及最近的 SARS-CoV-2 提供了有效的治疗方法。抗病毒治疗针对重要的病毒蛋白或过程，但病毒复制的易错性，特别是RNA病毒，导致耐药变体的迅速出现。

病毒生命周期中的目标

抗病毒药物可以抑制病毒复制周期的任何步骤。进入抑制剂可阻断病毒附着（马拉韦罗，一种 HIV 的 CCR5 拮抗剂）、受体结合或膜融合（恩夫韦肽，一种 HIV 融合抑制剂肽）。金刚烷胺和金刚乙胺等脱衣抑制剂可阻断甲型流感的 M2 离子通道。聚合酶抑制剂是最大一类抗病毒药物，包括核苷和核苷酸类似物，它们通过病毒聚合酶掺入病毒 DNA 或 RNA 中，导致链终止。阿昔洛韦是一种鸟苷类似物，被单纯疱疹病毒胸苷激酶磷酸化，然后被细胞激酶磷酸化为阿昔洛韦三磷酸，后者竞争性抑制病毒 DNA 聚合酶。替诺福韦和恩替卡韦是用于治疗 HIV 和乙型肝炎的核苷酸/核苷类似物。索磷布韦是一种尿苷核苷酸前药，靶向丙型肝炎病毒 NS5B RNA 聚合酶。瑞德西韦是一种腺苷类似物，具有独特的延迟链终止机制，对包括 SARS-CoV-2 在内的多种 RNA 病毒具有活性。蛋白酶抑制剂可阻断病毒多蛋白加工，这对于 HIV（利托那韦、达芦那韦）、丙型肝炎（grazoprevir）和 SARS-CoV-2（nirmatrelvir，Paxlovid 的抗病毒成分）中产生功能性病毒蛋白至关重要。整合酶链转移抑制剂（拉替拉韦、多替拉韦）可阻止 HIV 整合到宿主基因组中。神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、扎那米韦）可防止流感病毒从受感染的细胞中释放。

HIV 抗逆转录病毒治疗

20 世纪 90 年代中期联合抗逆转录病毒疗法 (ART) 的出现彻底改变了 HIV 治疗。标准 ART 结合了至少两类的三种活性药物，通常是两种核苷逆转录酶抑制剂（NRTI，如富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨）加上不同类别的第三种药物，如整合酶链转移抑制剂（多替拉韦、比克替拉韦）、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI，如依非韦伦）或蛋白酶抑制剂。 ART 可将 HIV 复制抑制至可检测水平以下，使 CD4+ T 细胞计数恢复，防止进展为 AIDS，并在病毒载量检测不到时将性传播风险降至零。使用替诺福韦-恩曲他滨进行暴露前预防 (PrEP) 对于预防未感染者感染 HIV 非常有效。每月或每两个月注射一次的长效注射方案（卡博替拉韦和利匹韦林）是每日口服治疗的替代方案。尽管进行了抗逆转录病毒治疗，HIV 仍然存在于静息 CD4+ T 细胞的潜伏库中，这些细胞含有整合的原病毒，目前的药物无法消除这种病毒，并且是 HIV 治愈的主要障碍。

丙型肝炎直接作用抗病毒药物

针对丙型肝炎病毒 (HCV) 的直接作用抗病毒药物 (DAA) 的开发代表了抗病毒治疗的里程碑式成就，通过 8-12 周的全口服、无干扰素治疗方案，治愈率超过 95%。 DAA 靶向三种 HCV 蛋白：NS3/4A 蛋白酶（grazoprevir、glecaprevir）、NS5A（ledipasvir、velpatasvir）和 NS5B RNA 聚合酶（sofosbuvir）。索磷布韦-维帕他韦等联合治疗方案是全基因型的，对所有六种主要 HCV 基因型均有效。 DAA 疗法的高治愈率和耐受性促使世界卫生组织设定了到 2030 年消除病毒性肝炎这一公共卫生威胁的目标。DAA 疗法可降低肝硬化、肝细胞癌和肝脏相关死亡率的风险，尽管晚期纤维化患者仍面临肝细胞癌的风险并需要持续监测。

抗病毒耐药机制

当病毒靶蛋白的突变减少药物结合同时维持基本的病毒功能时，就会产生耐药性。由于容易出错的RNA依赖性RNA聚合酶缺乏校对活性，RNA病毒每次复制每个核苷酸的突变率高达10⁻3–10⁻⁵，从而产生一群密切相关的变体，称为准种。病毒群体中以低频率存在的预先存在的耐药变体可以在药物压力下被选择，并在几天到几周内成为主导。耐药机制包括药物结合减少（药物结合位点突变）、靶标表达增加、药物从细胞中排除以及药物代谢增强。在 HIV 中，对 NRTI 的耐药性是通过突变而发生的，这些突变增加了对核苷类似物（K65R、M184V）的辨别力或促进了掺入的类似物的切除（胸苷类似物突变）。 NNRTI 抗性突变（例如 K103N 和 Y181C）会减少与逆转录酶活性位点附近疏水口袋的结合。整合酶抗性突变（R263K、G140S/Q148H）减少多替拉韦结合。在流感中，N1 神经氨酸酶中的 H275Y 突变赋予奥司他韦耐药性，M2 中的 S31N 突变赋予金刚烷耐药性。

联合治疗和耐药性管理

针对不同病毒蛋白的多种药物的联合治疗是预防耐药性的标准方法，因为单一病毒同时获得多个耐药性突变的概率是个体突变概率的乘积，因此极低。对于艾滋病毒，联合抗逆转录病毒疗法与至少两类中的三种药物是标准治疗方法。对于 HCV，两种或三种具有不同耐药性的 DAA 的组合可实现 95% 以上的治愈率，并防止治疗期间出现耐药性。坚持治疗对于预防耐药性至关重要，因为错过剂量导致的药物水平不理想，导致低水平的病毒复制和耐药性变异的选择。治疗药物监测和耐药性测试（基因型和表型）指导可检测病毒血症患者的治疗方案选择和转换。对于流感，尽管耐药率存在季节性变化，神经氨酸酶抑制剂仍然对大多数流行菌株有效，而巴洛沙韦提供了一种具有新颖机制的替代方案。

新颖的抗病毒策略

新兴的抗病毒方法旨在提高疗效、扩大活性并降低耐药风险。宿主导向疗法针对的是病毒复制所需的宿主因子，而不是病毒蛋白，这对耐药性具有更高的屏障，因为宿主基因在药物压力下不会发生突变。例子包括宿主蛋白酶 TMPRSS2 的抑制剂（它处理 SARS-CoV-2 刺突蛋白以供进入），以及亲环蛋白的抑制剂（HCV 和 HIV 复制所需）。针对保守病毒功能或常见宿主依赖性的广谱抗病毒药物可以为未来的大流行威胁做好准备，包括法匹拉韦（一种对许多 RNA 病毒具有活性的嘌呤类似物）和 GS-5734（瑞德西韦）。单克隆抗体疗法，例如针对 SARS-CoV-2 的巴姆拉尼单抗（bamlanivimab）和针对呼吸道合胞病毒的帕利珠单抗（palivizumab），为高危患者提供被动免疫。使用 siRNA 或反义寡核苷酸的基于 RNA 干扰的疗法代表了一种可编程方法，而 CRISPR-Cas 系统正在探索用于直接切割病毒基因组或原病毒 DNA。