细胞死亡是胚胎发育、组织稳态以及受损或感染细胞消除所必需的基本生物过程。不同形式的细胞死亡通过其分子机制、形态特征和免疫学后果来区分，从细胞凋亡过程中无声的、程序性的细胞去除到坏死细胞的炎症破裂。

细胞凋亡

细胞凋亡是一种基因编程的细胞死亡形式，其特征是细胞收缩、染色质浓缩、核碎裂、质膜起泡以及被巨噬细胞或邻近细胞吞噬而不会引发炎症的凋亡小体的形成。两条主要途径启动细胞凋亡。肿瘤坏死因子 (TNF) 受体超家族的死亡受体（包括 Fas、TNF 受体 1 和 TRAIL 受体）在各自配体结合后，会激活外在途径。受体三聚化会招募 FADD 和 procaspase-8 等接头蛋白，形成死亡诱导信号复合物 (DISC)，从而导致 caspase-8 激活。然后，Caspase-8 裂解并激活下游刽子手 caspase-3、-6 和 -7，后者通过裂解细胞骨架蛋白、核纤层蛋白和 DNA 酶抑制剂来分解细胞。内在途径由细胞内应激信号触发，包括 DNA 损伤、生长因子撤退、缺氧和 ER 应激，导致促凋亡 BCL-2 家族成员 BAX 和 BAK 介导的线粒体外膜透化 (MOMP)。 MOMP 将细胞色素 c 从线粒体释放到细胞质中，在细胞质中与 APAF-1 结合形成凋亡体，激活 caspase-9 和下游刽子手 caspase。抗凋亡 BCL-2 家族成员包括 BCL-2、BCL-XL 和 MCL-1 抑制 MOMP，促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白之间的平衡决定细胞命运。

坏死和坏死性凋亡

长期以来，坏死被认为是一种由极端物理或化学损伤引起的不受控制的细胞死亡形式，其特征是细胞肿胀、质膜破裂和细胞内内容物释放引发炎症。然而，一种称为坏死性凋亡的受调控坏死形式已被发现，它是由受体相互作用蛋白激酶 RIPK1 和 RIPK3 以及假激酶 MLKL 介导的。坏死性凋亡是在 caspase-8 受到抑制的情况下由死亡受体激活引发的，例如在病毒感染期间，当病毒产生 caspase 抑制剂时。 RIPK1 和 RIPK3 形成坏死体复合物，使 MLKL 磷酸化，MLKL 寡聚并易位至质膜，形成导致膜破裂的孔。坏死性凋亡与缺血再灌注损伤、胰腺炎和炎症性疾病有关，其调节性质为细胞凋亡被阻断的疾病提供了治疗靶点。其他形式的调节性坏死包括细胞焦亡，由炎性半胱天冬酶（caspase-1、-4、-5、-11）介导，其裂解gasdermin D形成膜孔并同时激活IL-1β和IL-18释放，以及铁死亡，一种由脂质过氧化驱动并被谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)抑制的铁依赖性细胞死亡形式。

自噬

自噬是一种保守的分解代谢过程，其中细胞通过溶酶体机制降解和回收细胞质成分，作为营养匮乏和应激期间的生存机制。自噬存在三种形式：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。在巨自噬中，双膜吞噬泡在细胞质货物周围形成，伸长并闭合形成自噬体，该自噬体与溶酶体融合形成自溶酶体，其中货物被溶酶体水解酶降解。该过程受到自噬相关 (ATG) 蛋白和 mTOR 激酶的调节，mTOR 激酶在营养丰富的条件下抑制自噬。 ULK1/2 复合物启动自噬体形成，PI3K 复合物 III（VPS34、Beclin-1）产生用于膜成核的 PI3P，ATG5-ATG12/ATG16L1 和 LC3 接合系统介导吞噬泡扩张和闭合。虽然自噬主要通过提供营养和去除受损细胞器来促进细胞存活，但过度自噬会导致 II 型程序性细胞死亡。自噬功能障碍与神经退行性疾病（蛋白质聚集体的积累）、癌症（依赖于环境的肿瘤抑制或促进）、传染病和衰老有关。

BCL-2 家族在细胞死亡调控中的作用

BCL-2 蛋白家族构成了控制内在细胞凋亡途径的关键检查点。该家族包括三个功能组：促生存成员（BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W、A1），通过隔离促凋亡蛋白来抑制细胞凋亡；在线粒体外膜中寡聚以介导 MOMP 的促凋亡效应子（BAX、BAK）；促凋亡 BH3 蛋白（BIM、BID、PUMA、NOXA、BAD）可感知细胞压力并直接激活 BAX/BAK 或中和促存活成员。 BH3 模拟物是抑制促存活 BCL-2 家族成员的小分子，已成为有效的癌症治疗药物。 Venetoclax 选择性抑制 BCL-2，被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病，并在其他血液恶性肿瘤中显示出前景。 BH3 模拟物对不同促生存蛋白的选择性使得基于个体肿瘤依赖性特征的精准医学方法成为可能。

半胱天冬酶

半胱天冬酶是半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶，是细胞凋亡的中心执行者。它们被合成为无活性的酶原（半胱天冬酶原），需要蛋白水解裂解才能激活。启动子 caspase（caspase-8、-9、-10）包含具有蛋白质相互作用基序的长前结构域（Caspase-8 和 -10 为 DED，Caspase-9 为 CARD），有助于招募信号复合物和二聚化驱动的激活。刽子手半胱天冬酶（caspase-3、-6、-7）缺乏长前结构域，并由起始半胱天冬酶介导的切割激活。激活的刽子手半胱天冬酶会裂解数百种细胞底物，包括 DNase 抑制剂 ICAD，释放 CAD 来片段化 DNA；核纤层蛋白，导致核塌陷；细胞骨架蛋白，例如肌动蛋白和胞因子；以及参与细胞粘附和信号传导的蛋白质。 Caspase 活性受凋亡蛋白抑制剂 (IAP) 和 IAP 拮抗剂蛋白 Smac/DIABLO 和 HtrA2/Omi 的调节，IAP 会结合并抑制活性 Caspase，IAP 拮抗剂蛋白 Smac/DIABLO 和 HtrA2/Omi 在凋亡过程中从线粒体释放。

发育和疾病中的细胞死亡

程序性细胞死亡对于正常发育至关重要。在胚胎发生过程中，细胞凋亡通过去除指间网形成手指和脚趾来塑造组织，消除无法建立突触连接的多余神经元，并删除自身反应性淋巴细胞以建立免疫耐受。在成人中，人体内每天大约有 50-700 亿个细胞因细胞凋亡而死亡，平衡细胞分裂以维持组织稳态。细胞凋亡缺陷导致多种疾病。过度细胞凋亡是阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病的基础，其中错误折叠蛋白的积累会引发神经元细胞死亡。细胞凋亡不足会导致DNA损伤或致癌突变的细胞存活并积累更多突变，并产生对细胞毒性化疗和放疗的抵抗力，从而促进癌症发生。坏死性凋亡和细胞焦亡会导致炎症和传染病病理学，而自噬功能障碍则与代谢紊乱、神经退行性疾病和癌症有关。