血红蛋白病是全世界最常见的单基因疾病，影响数百万人。它们大致分为两类：定性缺陷——血红蛋白结构异常（镰状细胞病、HbC、HbE、HbD）——和定量缺陷——正常珠蛋白链合成减少（α-和β-地中海贫血）。实验室诊断依赖于CBC参数、RBC指数、外周血涂片检查和血红蛋白分离技术。

正常血红蛋白类型

正常成人血红蛋白 (HbA, α2β2) 占总血红蛋白的 95-98%。成人中 HbA2 (α2δ2) 占 2-3.5%，HbF（胎儿血红蛋白，α2γ2）占 < 1%。出生时，HbF 是主要的血红蛋白 (70-90%)，随着 γ 链合成被 β 链合成取代，HbA 在生命第一年增加。每个珠蛋白链都包含一个血红素基团，该血红素基团具有可逆地结合氧的铁原子。 α-珠蛋白基因位于16号染色体上（两个拷贝，HBA1和HBA2），β-珠蛋白基因簇位于11号染色体上。

镰状细胞病

镰状细胞病 (SCD) 是由 β-珠蛋白基因中的点突变（GAG → GTG、Glu6Val）引起的，产生血红蛋白 S (HbS)。脱氧的 HbS 聚合成长纤维，使红细胞扭曲成镰刀形状。镰状细胞会导致血管闭塞（疼痛危象、急性胸部综合征、中风、阴茎异常勃起）、慢性溶血性贫血和进行性器官损伤。实验室检查结果：Hb 6–10 g/dL、网织红细胞计数升高 (RPI > 2) 和可变血小板计数（慢性疾病时增加）。 SCD 中的血涂片显示镰状细胞（无脾细胞）、船状细胞、多色性细胞（网织红细胞）、有核红细胞、豪威尔-乔利小体（功能性无脾）和靶细胞。

镰状细胞病的诊断

HbS 溶解度测试（连二亚硫酸盐还原测试）可检测浓缩血红蛋白溶液中的 HbS 聚合，从而产生浑浊度。 HbS 呈阳性，但无法区分镰状细胞性状 (HbAS) 和疾病 (HbSS)。 血红蛋白电泳在碱性 pH 值（醋酸纤维素或琼脂糖凝胶）下通过电荷分离 HbA、HbF、HbS 和 HbC：HbA 迁移最快，其次是 HbF，然后是 HbS，HbC 最慢。 高效液相色谱 (HPLC) 和 毛细管电泳 是定量血红蛋白分数的标准方法。 [毛细管区带电泳](/guides/capillary-zone- electrophoresis) (CZE) 在碱性 pH 条件下通过电泳迁移率解析 HbA、HbF、HbS 和 HbC。在纯合子 SCD (HbSS) 中，HbS 为 80-95%，HbF 为 2-20%，HbA2 正常。在镰状细胞性状 (HbAS) 中，HbA 为 55-65%，HbS 为 35-45%。等电聚焦 (IEF) — 包括其毛细管形式，毛细管等电聚焦 (CIEF) — 为变异识别提供高分辨率。 基于 DNA 的测试（PCR、等位基因特异性杂交或测序）可确认基因型。

镰状细胞性状

镰状细胞性状 (HbAS) 影响着美国 1-300 万人和西非部分地区 25-30% 的人口。通常无症状，血红蛋白、红细胞指数正常，且无贫血。血涂片正常，HbS 溶解度试验阳性。血红蛋白电泳显示 HbA 55–65%，HbS 35–45%，HbA2 正常。并发症很少见，但包括运动相关的横纹肌溶解、肾髓质癌和血尿。

β-地中海贫血

β-地中海贫血是由于β-珠蛋白链合成减少(β⁺)或缺失(β⁰)引起的，导致α-珠蛋白链过量沉淀并导致无效的红细胞生成和溶血。 重型β-地中海贫血（库利贫血）需要从婴儿期开始终身输血，表现为严重的小细胞低色素性贫血（Hb < 7 g/dL）、明显的肝脾肿大和骨髓扩张引起的骨骼变化。 中间型β-地中海贫血的严重程度各不相同，血红蛋白为 7-10 g/dL，可能不需要定期输血。 β-地中海贫血特征（轻微）是无症状的轻度小细胞性贫血，血红蛋白很少< 10-11 g/dL，红细胞计数经常升高。诊断：β-地中海贫血特征的 HbA2 升高（> 3.5%，通常为 4-8%），而 HbF 可能轻度升高。在重型 β 地中海贫血中，HbF 显着升高（高达 90%），HbA2 变化，HbA 降低或缺失。

α-地中海贫血

α-地中海贫血是由四种 α-珠蛋白基因中的一个或多个基因缺失或突变引起的。一种 α 基因缺失（α-地中海贫血，沉默携带者）在正常 CBC 中临床上是沉默的。两个 α 基因缺失（α 地中海贫血特征）会导致与 β 地中海贫血特征相似的轻度小细胞低色素性贫血，但 HbA2 正常。三个 α 基因缺失（HbH 病）会产生具有小细胞指数的中度溶血性贫血，并且 HbH（β₄ 四聚体）可在电泳上检测到快速移动的条带。血红蛋白电泳显示出生时的 HbH (5–40%) 和可变的 Hb Bart’s (γ₄)。四个α基因缺失（Hb Bart氏胎儿水肿）与生命不相容，导致胎儿严重贫血、水肿、宫内死亡。

区分地中海贫血和缺铁性贫血

区分 β-地中海贫血特征与缺铁性贫血 是实验室面临的常见挑战。地中海贫血特征：红细胞计数正常或升高（失代偿性小红细胞增多症）、RDW 正常、铁蛋白和铁研究正常、HbA2 升高。缺铁时：红细胞计数低、RDW 升高、铁蛋白和 TSAT 低、HbA2 降低。地中海贫血特征的 Mentzer 指数（MCV / RBC 计数）< 13，缺铁性状的 Mentzer 指数 > 13。地中海贫血特征的血涂片显示小细胞增多、色素减少和靶细胞。

血红蛋白 E 和其他变体

HbE (Glu26Lys) 是东南亚最常见的血红蛋白变体，在某些人群中其等位基因频率可达 50%。 HbE 轻度不稳定，会在杂合子中产生轻度小红细胞增多症和低色素症。 HbE-β-地中海贫血是临床上重要的复合杂合子，可引起严重贫血。 HbC (Glu6Lys) 在西非很常见。 HbC 疾病（纯合子）会导致轻度溶血性贫血，红细胞中含有丰富的靶细胞和 HbC 晶体。 HbD-Punjab (Glu121Gln) 在印度很常见，可以与镰状细胞病共同遗传。 HbO-Arab、HbG-Philadelphia 和 Hb Lepore 是其他临床上重要的变异体。高效液相色谱和毛细管电泳极大地改进了变异检测和定量。