免疫缺陷是指免疫系统无法对病原体产生有效的保护性反应，导致反复、严重或异常感染的疾病。它们被归类为原发性免疫缺陷，由免疫系统成分的遗传性遗传缺陷引起，或继发性免疫缺陷，由于损害免疫功能的外部因素而获得。

原发性免疫缺陷的分类

原发性免疫缺陷 (PID) 是由涉及免疫系统发育和功能的基因突变引起的超过 450 种遗传性疾病的异质组。国际免疫学会联盟 (IUIS) 根据主要的免疫缺陷将 PID 分类。影响 T 细胞和 B 细胞的联合免疫缺陷包括严重联合免疫缺陷 (SCID)，这是最严重的形式，出现在婴儿期，无法生长、慢性腹泻以及危及生命的机会性病原体感染，如耶氏肺孢子虫和巨细胞病毒。 SCID 是由 T 细胞发育所必需的基因突变引起的，包括 IL2RG（共同伽玛链，X 连锁 SCID）、ADA（腺苷脱氨酶缺乏症）、RAG1/RAG2（V(D)J 重组缺陷）和 JAK3。如果不进行造血干细胞移植或基因治疗，SCID 在出生后第一年内就会致命。抗体缺陷主要是最常见的 PID，约占 PID 病例的 50%，包括常见变异型免疫缺陷 (CVID)、X 连锁无丙种球蛋白血症（BTK 突变导致 B 细胞发育停滞在前 B 细胞阶段）以及由 CD40L/CD40 相互作用缺陷引起的高 IgM 综合征。吞噬细胞缺陷包括慢性肉芽肿病 (CGD)，由 NADPH 氧化酶成分（CYBB、CYBA、NCF1、NCF2）突变引起，这些成分阻止了杀死吞噬细菌和真菌所需的呼吸爆发，导致反复出现细菌和真菌感染以及肉芽肿形成。补体缺乏虽然较为罕见，但容易发生特定感染：早期经典途径成分（C1、C4、C2）的缺乏与系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病有关，而膜攻击复合体成分（C5-C9）的缺乏则容易导致复发性脑膜炎奈瑟菌感染。

严重联合免疫缺陷

SCID 代表原发性免疫缺陷的最严重形式，其特征是 T 细胞缺失或严重功能障碍，对 B 和 NK 细胞产生不同的影响。临床表现通常发生在出生后的前三个月内，伴有持续性腹泻、生长迟缓、严重口腔念珠菌病和耶氏肺孢子菌肺炎。胸部 X 光片上没有胸腺阴影提示 SCID。最常见的形式是由 IL2RG 突变引起的 X 连锁 SCID，约占病例的 50%。 ADA-SCID 是由腺苷脱氨酶缺乏引起的，与对淋巴细胞特别有害的有毒嘌呤代谢物的积累有关。 Artemis (DCLRE1C) 和连接酶 IV 突变导致具有辐射敏感性的 SCID。使用 T 细胞受体切除环 (TREC) 作为 T 细胞产生的生物标志物进行新生儿筛查，可以在感染并发症发生之前进行早期诊断。根治性治疗需要通过造血干细胞移植来重建免疫，最好是来自 HLA 相同的同胞，但如果早期进行，单倍体或匹配的无关供体移植也可以成功。使用自体干细胞进行基因治疗，并用缺陷基因的功能性副本进行校正，对于 X 连锁 SCID 和 ADA-SCID 取得了优异的效果。

常见变异性免疫缺陷

常见变异型免疫缺陷 (CVID) 是成人中最常见的具有临床意义的原发性免疫缺陷，估计患病率为 25,000 分之一。 CVID 的特点是血清免疫球蛋白（IgG 和 IgA，具有可变的 IgM）水平低，对疫苗接种的抗体反应受损，通常在 2 岁后发病，在成年期达到高峰。受影响的个体会经历肺炎链球菌和流感嗜血杆菌等有荚膜细菌的反复鼻窦肺部感染。除了感染之外，CVID 还与自身免疫并发症（血细胞减少、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少）、淋巴细胞增殖（脾肿大、淋巴结肿大、肉芽肿性疾病）以及淋巴瘤和胃癌风险增加相关。仅在 10-30% 的病例中确定了遗传原因，其中已知变异包括 TNFRSF13B (TACI)、TNFRSF13C (BAFFR)、ICOS 和 CD19 突变。主要治疗方法是静脉内或皮下注射免疫球蛋白替代疗法，这可降低感染频率并提高生活质量。抗生素预防和自身免疫并发症的治疗是护理的额外组成部分。

吞噬细胞免疫缺陷

慢性肉芽肿病 (CGD) 是典型的吞噬细胞免疫缺陷病，影响大约二十万分之一的个体。 CGD 是由 NADPH 氧化酶复合物缺陷引起的，该酶复合物产生超氧化物和其他活性氧，对于杀死吞噬溶酶体中的过氧化氢酶阳性细菌和真菌至关重要。 X 连锁 CGD（CYBB 突变，编码 gp91phox）约占病例的 65%，通常比常染色体隐性遗传形式（p47phox、p67phox、p22phox 缺陷）更严重。 CGD 患者会反复感染金黄色葡萄球菌、粘质沙雷氏菌、洋葱伯克霍尔德菌、诺卡氏菌和曲霉菌，并在胃肠道和泌尿生殖道中出现炎性肉芽肿，从而导致梗阻症状。治疗包括预防性使用甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和伊曲康唑、干扰素-γ治疗以及急性感染的积极治疗。造血干细胞移植可以治愈 CGD，并且正在研究使用慢病毒载体的基因治疗方法。 I型白细胞粘附缺陷（LAD）是由编码CD18（β2整合素共链）的ITGB2突变引起，损害白细胞与内皮的粘附和向感染部位的迁移，表现为脐带分离延迟、反复感染但不形成脓液以及严重的牙周炎。

继发性免疫缺陷

继发性免疫缺陷比原发性免疫缺陷更为常见，是由损害免疫功能的外部因素引起的。人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染会导致 CD4+ T 细胞进行性耗竭，是全球最常见的严重继发性免疫缺陷，估计有 3800 万艾滋病毒感染者。如果不进行抗逆转录病毒治疗，HIV 感染会进展为获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)，其特征是机会性感染，包括由人类疱疹病毒 8 引起的耶氏肺囊虫肺炎、鸟分枝杆菌复合体、巨细胞病毒视网膜炎、新型隐球菌脑膜炎和卡波西肉瘤。营养不良，特别是蛋白质-能量营养不良、锌缺乏和维生素 A 缺乏，会损害 T细胞功能、抗体产生和先天免疫反应，是资源匮乏环境中继发性免疫缺陷的主要原因。化疗、放疗、用于自身免疫性疾病的免疫抑制药物（皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯、TNF 抑制剂）和免疫调节生物制剂（利妥昔单抗、阿仑单抗）造成的医源性免疫抑制容易导致感染。脾切除或功能性无脾会增加对荚膜细菌的易感性，特别是肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌。糖尿病会损害中性粒细胞功能，并容易感染金黄色葡萄球菌和念珠菌。衰老（免疫衰老）与 T 细胞生成减少、T 细胞受体多样性受限、疫苗反应受损以及对感染和潜伏病毒（包括水痘带状疱疹病毒）重新激活的易感性增加有关。

免疫缺陷的诊断和管理

免疫缺陷的诊断始于对感染史的临床评估，包括感染的类型、频率、严重程度和病原体，以及发病年龄和家族史。提示免疫缺陷的前哨感染包括复发性肺炎、鼻窦炎或中耳炎；机会性微生物的严重感染； failure to thrive;以及异常病原体感染。初步实验室评估包括全血细胞分类计数、定量免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、疫苗特异性抗体反应、流式细胞术淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD56+）和补体测定。对疑似 PID 的高级检测包括淋巴细胞增殖检测、中性粒细胞功能检测（用于 CGD 的二氢罗丹明流式细胞术）以及通过靶向基因组或全外显子组测序进行的基因检测。管理原则包括针对易感感染的抗菌预防、针对抗体缺陷的免疫球蛋白替代治疗、针对突破性感染的及时和积极治疗，以及通过造血干细胞移植或基因治疗对严重联合免疫缺陷和其他符合资格的 PID 进行根治性治疗。免疫缺陷患者的疫苗接种策略有所不同，在严重 T 细胞缺陷和抗体缺乏的情况下禁用活疫苗，而在残余免疫功能允许保护性反应的情况下建议使用灭活疫苗和亚单位疫苗。