主要组织相容性复合体 (MHC) 是编码适应性免疫识别所必需的蛋白质的大型基因组区域。 MHC 分子在细胞表面展示源自细胞内和细胞外蛋白质的肽片段，供 T 淋巴细胞监视，使免疫系统能够检测受感染的、恶性的或外来细胞。群体内 MHC 基因的极端多态性确保了广泛的抗原覆盖，但也给移植带来了挑战。

MHC 的基因组组织

MHC 在人类中被称为人类白细胞抗原 (HLA) 系统，在 6 号染色体短臂上跨越大约 4 兆碱基。经典的 MHC 分为三个区域。 MHC I 类区域包含 HLA-A、HLA-B 和 HLA-C 基因，编码 I 类分子的高度多态性 α 链。 MHC II类区域包含HLA-DR（具有多个DRA和DRB基因）、HLA-DQ（DQA1和DQB1）和HLA-DP（DPA1和DPB1），编码II类分子的α和β链。 MHC III类区域位于I类和II类之间，编码具有免疫功能的多种蛋白质，包括补体成分（C2、C4、B因子）、细胞因子（TNF-α、淋巴毒素）、热休克蛋白以及参与抗原加工的蛋白质，如TAP1、TAP2、tapasin和蛋白酶体亚基（LMP2、LMP7）。 MHC是人类基因组中基因最密集、多态性最高的区域，拥有超过30,000个已知的HLA等位基因，其中大部分集中在I类和II类分子的肽结合沟中。

MHC I 类抗原呈递途径

MHC I 类分子在所有有核细胞上表达，并呈递源自细胞内合成的蛋白质的内源抗原。胞质蛋白被蛋白酶体降解，免疫蛋白酶体（包含 LMP2、LMP7 和 MECL-1 亚基）生成针对 MHC I 类结合而优化的 8-10 个氨基酸的肽。肽通过 TAP（与抗原加工相关的转运蛋白）（TAP1 和 TAP2 的异二聚体）以 ATP 依赖性方式转运至内质网。在 ER 内，由塔帕辛、钙网蛋白、ERp57 和钙联蛋白组成的肽装载复合物有助于将肽装载到与 β2-微球蛋白组装的新合成的 MHC I 类 α 链上。肽结合可稳定 I 类分子，然后该分子通过高尔基体到达细胞表面。表面 MHC I 类肽复合物由 CD8+ T 细胞进行调查，CD8+ T 细胞识别外源或改变的肽并启动细胞毒性反应。

MHC II 类抗原呈递途径

MHC II 类分子主要在专业抗原呈递细胞上表达，包括树突状细胞、巨噬细胞和 B 细胞，并呈递从细胞外环境内化的外源抗原。抗原通过吞噬作用、受体介导的内吞作用或巨胞饮作用被摄取，并在内体和溶酶体区室中被包括组织蛋白酶在内的酸性蛋白酶加工。 MHC II 类 α 和 β 链在 ER 中与不变链 (Ii, CD74) 组装，该链占据肽结合沟并将 II 类分子引导至内体区室。在内体中，不变链逐渐降解，在结合槽中留下一个称为 CLIP（II 类相关不变链肽）的小片段。 HLA-DM 是一种非经典 MHC 分子，催化 CLIP 与抗原肽的交换，HLA-DO 调节 B 细胞中的 HLA-DM 活性。负载肽的 II 类分子被转运至细胞表面，呈递给 CD4+ T 细胞。

MHC 多态性和肽结合

MHC 基因非凡的多态性，特别是肽结合沟中的多态性，决定了每个 MHC 分子可以呈现的肽库。 MHC I 类结合凹槽两端封闭，通过与凹槽中的保守口袋相互作用，容纳 8-10 个氨基酸的肽，锚定在其末端。 MHC II 类结合凹槽两端开放，允许 13-25 个氨基酸的较长肽与延伸的肽主链和锚定在凹槽中的 9 个氨基酸的中央核心结合。每个 MHC 等位基因都有一个独特的肽结合基序，其特征是特定位置上的首选锚定残基。例如，HLA-B*27 更喜欢 2 位具有精氨酸、C 末端具有碱性或脂肪族残基的肽。高度的多态性确保在种群水平上，物种可以呈现大量的病原体衍生肽，但在个体水平上，任何人只能呈现其中的一个子集。这种变异会影响对传染病、自身免疫性疾病和药物不良反应的易感性。

MHC 和移植

MHC 分子是移植过程中公认的主要组织相容性障碍。供体和受体之间的 HLA 匹配程度是实体器官和造血干细胞移植中移植物存活的关键决定因素。 HLA-A、HLA-B 和 HLA-DR 匹配与结果密切相关，与血清学匹配相比，使用高分辨率分型在等位基因水平进行 HLA 匹配可提高移植物存活率。由预先存在的针对供体 HLA 的抗体介导的超急性排斥反应在几分钟内就会发生，并且可以通过交叉配血来预防。急性排斥反应主要由受体 T 细胞通过直接和间接同种异体识别途径识别供体 MHC 分子驱动，可能在移植后数天至数月发生。慢性排斥涉及 T 细胞和抗体介导的机制，针对供体 HLA 的供体特异性抗体 (DSA) 在长期移植物丢失中发挥着重要作用。

MHC 和疾病协会

某些 HLA 等位基因与多种疾病的易感性或抵抗力密切相关，特别是自身免疫性疾病和炎症性疾病。最著名的关联是 HLA-B27 与强直性脊柱炎，超过 90% 的患者携带该等位基因，而健康对照者携带该等位基因的比例约为 8%。 HLA-DRB104:01 和相关等位基因与类风湿性关节炎相关，特别是在携带共享表位（肽结合沟中的保守氨基酸序列）的个体中。 HLA-DQ2 和 HLA-DQ8 与乳糜泻相关，这些分子优先向 T 细胞呈递脱酰胺谷蛋白肽。 HLA-DRB1*15:01 是多发性硬化症最强的遗传风险因素。这些关联背后的机制包括引发自身反应性 T 细胞反应的自身肽或修饰的自身肽的呈现、微生物和自身抗原之间的分子模拟，以及胸腺发育过程中 MHC 分子对 T 细胞库选择的影响。

非经典 MHC 分子

除了经典的 MHC 分子外，基因组还编码具有更专业和更受限功能的非经典 MHC I 类分子。 HLA-E 呈现源自经典 MHC I 类分子的前导肽，并被 NK 细胞受体 CD94/NKG2A 和 CD94/NKG2C 识别，提供抑制或激活信号，使 NK 细胞能够监测 MHC I 类表达水平。 HLA-G 主要在母体-胎儿界面表达，并抑制免疫反应以保护胎儿免受母体免疫攻击。 HLA-F和HLA-H的功能不太明确，其中HLA-F参与免疫调节，而HLA-H是假基因。 CD1 家族分子将脂质和糖脂抗原呈递给专门的 T 细胞亚群，包括不变的自然杀伤 T (iNKT) 细胞，从而桥接先天免疫和适应性免疫。