蛋白质降解是一个高度调控的过程，可去除受损、[错误折叠](/guides/ Protein-Structure.html) 或不需要的蛋白质，维持细胞稳态并控制调节蛋白的水平。两个主要系统完成细胞内蛋白质降解：泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径。

泛素-蛋白酶体系统

泛素-蛋白酶体系统是真核细胞选择性蛋白质降解的主要途径。通过泛素（一种 76 个氨基酸的蛋白质）通过泛素 C 端甘氨酸和靶蛋白上的赖氨酸残基之间的异肽键共价连接，蛋白质被靶向降解。泛素化是可逆的，去泛素化酶可从底物上去除泛素。

泛素化级联

泛素化需要三种酶依次作用。泛素激活酶利用 ATP 在其活性位点半胱氨酸和泛素 C 末端之间形成高能硫酯键。活化的泛素被转移至泛素结合酶。然后，泛素连接酶催化泛素从 E2 转移到靶蛋白，形成异肽键。人类基因组编码大约 35 种 E2 酶和 600 多种 E3 连接酶，提供巨大的底物特异性。

过程性泛素化将额外的泛素分子添加到先前泛素的赖氨酸 48 上，形成多聚泛素链。通过赖氨酸 48 连接的至少四个泛素链是蛋白酶体降解的典型信号。其他连接类型（例如赖氨酸 63 链）可发出非蛋白水解功能的信号，包括 DNA 修复和细胞信号传导。

蛋白酶体

26S 蛋白酶体是一种大型蛋白酶复合物，由一个 20S 核心颗粒和一个或两个 19S 调节颗粒组成。 20S核心是由四个堆叠环组成的桶形结构，外部α环形成门控通道，内部β环包含蛋白水解活性位点。三种类型的催化亚基具有胰凝乳蛋白酶样、胰蛋白酶样和半胱天冬酶样活性，分别在疏水性、碱性和酸性残基后裂解。

19S调节颗粒识别泛素化蛋白质，通过去泛素化酶去除泛素链，展开底物，并通过狭窄通道将其易位到20S核心。调节颗粒的 ATP 酶亚基进行的 ATP 水解为这些过程提供动力。蛋白酶体将蛋白质降解为 7 至 9 个氨基酸的肽，然后由胞质肽酶进一步降解或用于抗原呈递。

自噬

自噬将细胞质物质输送至溶酶体进行降解。在巨自噬中，称为吞噬泡的双膜结构伸长并吞噬一部分细胞质，形成与溶酶体融合的自噬体。内容物被溶酶体水解酶降解，产生的氨基酸和其他代谢物被释放回细胞质中。

自噬受到 mTOR 信号通路的调节，当营养丰富时，mTOR 信号通路会抑制自噬。饥饿、生长因子撤退和细胞应激会激活自噬。自噬对于质量控制、去除受损的细胞器和蛋白质聚集体至关重要。自噬缺陷会导致神经退行性疾病、癌症和衰老。

疾病中的泛素-蛋白酶体系统

UPS 与许多疾病有关。在癌症中，调节 p53 的 E3 连接酶（例如 MDM2）通常失调，并且 SCF 复合体的成分在某些恶性肿瘤中发生突变。硼替佐米等蛋白酶体抑制剂是治疗多发性骨髓瘤的有效方法。神经退行性疾病的特点是泛素化蛋白聚集体的积累，表明 UPS 受损。 Angelman 综合征是由 E3 连接酶 UBE3A 功能丧失引起的。

N 端规则

N 端规则将蛋白质的半衰期与其 N 端残基的身份联系起来。某些 N 端氨基酸（例如精氨酸、赖氨酸和亮氨酸）会不稳定，并且是通过特定 E3 连接酶识别而快速降解的目标蛋白。 N 端规则途径对于调节蛋白质质量控制、血红素传感和染色体分离非常重要。 N 末端残基可以通过蛋白水解裂解产生，从而提供调节特定蛋白质降解的机制。