免疫系统在癌症中发挥双重作用：它可以通过免疫监视消除恶性细胞，但它也可以通过慢性炎症和免疫抵抗变异的选择促进肿瘤进展。肿瘤免疫学领域致力于了解这些复杂的相互作用，从而促进免疫疗法的发展，在过去十年中彻底改变了癌症治疗。

癌症免疫监视和免疫编辑

癌症免疫监视的概念认为，免疫系统持续监测组织中是否存在转化细胞，并在它们形成临床可检测的肿瘤之前将其消灭。这一过程得到了证据的支持，即免疫功能低下的个体癌症发病率增加，特别是与病毒相关的癌症（卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、宫颈癌）和突变负担较高的癌症。免疫编辑假说描述了免疫系统和肿瘤细胞之间相互作用的三个阶段。消除对应于成功的免疫监视和肿瘤根除。平衡是免疫介导的肿瘤休眠状态，其中免疫系统控制肿瘤生长但不消除它，选择免疫原性降低的肿瘤变体。当肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫检测或破坏时，包括抗原表达缺失、抗原呈递缺陷、抑制性免疫检查点分子上调以及免疫抑制细胞招募到肿瘤微环境中，就会发生逃逸。

肿瘤抗原

肿瘤抗原是癌细胞表达的、可以被免疫系统识别的分子。肿瘤特异性抗原（TSA）是肿瘤细胞所特有的，由肿瘤基因组的突变产生。由改变蛋白质序列的体细胞突变产生的新抗原是抗肿瘤 T 细胞反应最重要的靶标，因为它们不受中枢耐受的影响。新抗原的数量与肿瘤突变负荷相关，不同癌症类型的突变负荷差异很大，从黑色素瘤和肺癌的突变负荷非常高（每个肿瘤有数千个突变）到儿童癌症和白血病的突变负荷很低。肿瘤相关抗原（TAA）在正常和恶性组织中均表达，但在癌症中过度表达或异常表达。癌症睾丸抗原，例如 NY-ESO-1 和 MAGE 家族成员，通常仅在免疫豁免的生殖细胞中表达，但在各种癌症中异常表达，是有吸引力的免疫治疗靶点。 gp100、Melan-A/MART-1 和酪氨酸酶等分化抗原在正常黑素细胞和黑素瘤细胞中表达。癌胎儿抗原，包括癌胚抗原（CEA）和甲胎蛋白（AFP），在胎儿发育过程中表达，并在某些癌症中重新表达。

免疫检查点和检查点封锁

免疫检查点是维持自我耐受并控制免疫反应的持续时间和强度以防止组织损伤的抑制途径。肿瘤利用这些途径来逃避抗肿瘤免疫。细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 是一种在活化 T 细胞上表达的抑制性受体，可与抗原呈递细胞上的 CD80/CD86 结合，从而击败 CD28，从而减弱淋巴器官中 T 细胞的活化。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在外周组织中活化的T细胞上表达，其配体PD-L1在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和免疫细胞上响应干扰素-γ而上调，抑制T细胞效应功能。免疫检查点抑制剂 (ICIs) 是单克隆抗体，可阻断这些抑制性相互作用，释放抗肿瘤 T 细胞反应。 Ipilimumab（抗 CTLA-4）是第一个获得 ICI 批准的药物，可延长转移性黑色素瘤的生存期。 PD-1抑制剂（nivolumab、pembrolizumab）和PD-L1抑制剂（atezolizumab、durvalumab、avelumab）已被批准用于20多种癌症类型，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤和错配修复缺陷肿瘤，无论组织来源如何。

过继细胞疗法

过继细胞疗法涉及具有抗肿瘤活性的免疫细胞的离体扩增和输注。肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法从切除的肿瘤中收集 T 细胞，在高剂量 IL-2 存在的情况下离体扩增它们，并在淋巴细胞清除化疗后将它们回输到患者体内。 TIL 疗法在 20-40% 的转移性黑色素瘤患者中实现了持久的完全缓解，并且在宫颈癌和肺癌中显示出活性。嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法是癌症免疫疗法的一项突破，特别是对于 B 细胞恶性肿瘤。 CAR T 细胞是通过用合成受体转导患者的 T 细胞而产生的，该合成受体由针对肿瘤抗原的细胞外单链可变片段 (scFv) 组成，融合到细胞内信号结构域（CD3ze 加来自 CD28 或 4-1BB 的共刺激结构域）。 CD19 定向 CAR T 细胞（tisagenlecleucel、axicabtagene ciloleucel、lisocabtagene maraleucel）在复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中实现了 40-85% 的完全缓解率。 BCMA 定向 CAR T 细胞（idecabtagene vicleucel、ciltacabtagene autoleucel）被批准用于治疗多发性骨髓瘤。 CAR T细胞疗法受到细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）以及由于抗原异质性和免疫抑制肿瘤微环境而导致的实体瘤治疗挑战的限制。

癌症疫苗

治疗性癌症疫苗旨在刺激患者的免疫系统识别和攻击现有肿瘤，而预防性疫苗则预防致癌感染。迄今为止最有效的癌症疫苗是预防性的：HPV 疫苗可预防宫颈癌、口咽癌和其他 HPV 相关癌症，乙型肝炎疫苗可预防肝细胞癌。治疗性癌症疫苗面临着克服肿瘤介导的免疫抑制和免疫耐受的挑战。 Sipuleucel-T 是一种用前列腺酸性磷酸酶融合蛋白脉冲的自体树突状细胞疫苗，于 2010 年被批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，并证明中位总生存期延长了 4 个月。正在使用肽、RNA 和树突状细胞平台开发针对个体患者肿瘤的独特突变谱进行个性化的新抗原疫苗。个性化 mRNA 新抗原疫苗与检查点抑制相结合，在胰腺癌和黑色素瘤临床试验中显示出有希望的结果。溶瘤病毒疗法，例如 talimogene laherparepvec (T-VEC)，是经过改造的单纯疱疹病毒，可在肿瘤细胞中选择性复制，通过释放肿瘤抗原和产生 GM-CSF 引起直接裂解并刺激抗肿瘤免疫。

肿瘤微环境

肿瘤微环境（TME）是一个由恶性细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质成分组成的复杂生态系统，深刻影响肿瘤进展和对治疗的反应。 TME 中的免疫抑制细胞类型包括调节性 T 细胞 (Treg)，它通过 IL-10、TGF-β 和消耗 IL-2 抑制效应 T 细胞功能；骨髓源性抑制细胞 (MDSC)，一种不成熟骨髓细胞的异质群体，通过精氨酸酶、iNOS 和活性氧抑制 T 细胞反应；和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，它们极化为 M2 样免疫抑制表型，促进血管生成、组织重塑和免疫逃避。 TME 中的细胞因子和趋化因子，包括 TGF-β、IL-10、VEGF 和 CXCL12，会导致免疫排斥和功能障碍。免疫逃避的机制包括 MHC I 类表达缺失、抗原加工机制缺陷、组成型 PD-L1 表达、免疫抑制细胞的募集以及 TME 中对葡萄糖和色氨酸等营养物质的代谢竞争。了解 TME 导致了同时针对多种免疫抑制途径的联合免疫治疗策略，例如检查点抑制与抗血管生成治疗或 Treg 消耗剂相结合。