血管性血友病因子 (vWF) 是一种大的多聚体糖蛋白，具有两种重要的止血功能：介导血小板粘附到血管损伤部位暴露的内皮下层，并在循环中携带和稳定因子 VIII。冯·维勒布兰德病 (VWD) 是最常见的遗传性出血性疾病，影响高达 1% 的人口。
冯维勒布兰德因子的结构和功能
vWF 在内皮细胞（Weibel-Palade 小体）和巨核细胞（α 颗粒）中合成。它被组装成 500 至 20,000 kDa 的多聚体，其中高分子量多聚体 (HMWM) 的止血活性最强。 vWF 充当分子桥：A1 结构域结合血小板糖蛋白 Ib (GPIb)，A3 结构域结合暴露的胶原蛋白，D’/D3 结构域结合因子 VIII。在高剪切应力（动脉血流）下，vWF 发生构象变化，暴露 GPIb 结合位点，从而能够从流动的血液中捕获血小板。 ADAMTS13（一种具有 1 型血小板反应蛋白基序的解整合素和金属蛋白酶，成员 13）可裂解大型 vWF 多聚体以调节其活性。
vWF 的实验室评估
vWF 抗原 (vWF:Ag) 测定通过免疫比浊法或 ELISA 方法测量 vWF 蛋白的定量水平。正常范围约为 50–200 IU/dL。 瑞斯托菌素辅助因子活性 (vWF:RCo) 是功能测定：瑞斯托菌素（一种抗生素）诱导 vWF 与 GPIb 结合，凝集固定血小板。凝集速率与 vWF 活性成正比。 2 型 VWD（定性缺陷）中 vWF:RCo 与 vWF:Ag 的比率 < 0.6–0.7。 胶原蛋白结合测定 (vWF:CB) 测量 vWF 与胶原蛋白的结合，并用于亚型分类。 因子 VIII 结合测定 评估 vWF 结合因子 VIII 的能力，与 2N 型（诺曼底）VWD 相关。 多聚体分析通过琼脂糖凝胶电泳可视化多聚体分布模式，区分定量（1 型、3 型）缺陷和定性（2 型）缺陷。 [毛细管凝胶电泳](/guides/capillary-gel- electrophoresis) (CGE) 是一种替代平台，可通过激光诱导荧光检测自动分离多聚体。
冯维勒布兰德疾病分类
1 型 VWD（占 60-80% 的病例）是部分数量缺陷，伴有 vWF 抗原和活性成比例减少，以及正常的多聚体模式。出血通常是轻度至中度。 2 型 VWD (15–30%) 是一种质量缺陷，有四种亚型。 2A 型是由 HMWM 缺失引起，血小板依赖性功能下降。 2B 型涉及功能获得性突变，导致自发结合血小板，导致血小板清除和血小板减少。 2M 型血小板依赖性功能降低，多聚体分布正常。 2N 型（诺曼底）的 VIII 因子结合减少，类似于 A 型血友病（FVIII 低、aPTT 延长）。 3 型 VWD（< 5%）是一种严重的数量缺乏（无法检测到的 vWF），会导致类似于中度血友病的严重出血。
VWD 诊断
诊断需要符合的出血史（ISTH-BAT评分）、至少两次低vWF水平（vWF水平随压力、炎症、雌激素和血型而波动），并排除其他出血性疾病。 O 型血个体的 vWF 水平本质上较低（比非 O 型血低 25%），使诊断变得复杂。重复检测（包括非应激条件）和排除获得性血管性血友病综合征（与淋巴增殖性疾病、甲状腺功能减退症、瓣膜性心脏病和某些药物相关）至关重要。
VWD 的治疗
去氨加压素 (DDAVP) 刺激内皮细胞释放储存的 vWF，对 1 型和某些 2A/2M 型 VWD 有效，但在 2B 型 VWD 中禁用（可使血小板减少症恶化），对 3 型无效。含有 vWF 的浓缩因子（Humate-P、Wilate）用于大出血、手术以及对 DDAVP 无反应的患者。氨甲环酸（抗纤维蛋白溶解剂）可用于治疗粘膜出血。除 2B 型外，很少需要输注血小板。
血小板功能检测
血小板功能测定 (PFA-100/200) 是一种筛选测试，测量血小板在高剪切力下封闭涂有胶原蛋白和 ADP 或肾上腺素的膜的时间。 VWD、血小板功能缺陷和血小板减少症的闭合时间延长。它很敏感，但不具有特异性——正常的 PFA-100 并不能排除轻度血小板疾病，异常情况需要通过光透射聚集测量来确认。 光透射聚集度测定法 (LTA) 是血小板功能测试的金标准。用激动剂（ADP、胶原蛋白、花生四烯酸、瑞斯托菌素、肾上腺素、凝血酶）刺激富含血小板的血浆，并记录血小板聚集时光透射的增加。聚集缺陷的模式可识别特定的疾病。 全血聚集度测定（基于阻抗）是一种需要较少样品制备的替代方法。 流式细胞术检测血小板表面糖蛋白（GPIIb/IIIa 为 CD41/CD61，GPIb 为 CD42b）可证实特定受体缺陷（Glanzmann 血小板无力症、Bernard-Soulier 综合征）。
遗传性血小板疾病
血小板无力症是由 GPIIb/IIIa（纤维蛋白原受体）缺乏引起的，除了瑞斯托菌素外，所有激动剂均不聚集，血小板计数正常，皮肤粘膜出血。 Bernard-Soulier 综合征是由 GPIb-IX-V（vWF 受体）缺陷引起的，伴有血小板增多、血小板减少、瑞斯托菌素凝集缺失，但对其他激动剂反应正常。存储池缺陷（致密颗粒或α颗粒缺乏）显示出特定的聚集模式。分泌缺陷很常见且异质，通常具有临界 LTA 结果。
