Siklus sel adalah rangkaian peristiwa yang diatur secara ketat yang menghasilkan duplikasi isi seluler dan pembelahan menjadi dua sel anak. Regulasi yang tepat sangat penting untuk perkembangan, homeostasis jaringan, dan pencegahan kanker.
Fase Siklus Sel
Interfase terdiri dari tiga fase: G₁ (Gap 1), S (Sintesis), dan G₂ (Gap 2), dan sel menghabiskan sebagian besar waktunya dalam interfase untuk mempersiapkan pembelahan. Selama fase G₁, sel tumbuh, mensintesis RNA dan protein, dan memantau kondisi lingkungan; pensinyalan faktor pertumbuhan mendorong kemajuan melalui fase ini. Fase S melibatkan replikasi DNA, menghasilkan dua kromatid saudara yang identik per kromosom, dengan masing-masing sentromer diduplikasi dan protein histon disintesis untuk mengemas DNA yang baru direplikasi. Pada fase G₂, terjadi pertumbuhan lanjutan dan persiapan mitosis, bersamaan dengan pemeriksaan replikasi DNA yang lengkap dan akurat. Fase M (Mitosis) meliputi segregasi kromosom dan pembelahan sel, termasuk profase, prometafase, metafase, anafase, telofase, dan sitokinesis. Fase G₀ adalah keadaan diam yang dimasuki oleh sel-sel yang tidak bersiklus secara aktif (misalnya, neuron matang, hepatosit), meskipun sel-sel ini dapat masuk kembali ke G₁ setelah stimulasi yang tepat.
Siklin dan Kinase yang Bergantung pada Siklin
CDK (CDK1, CDK2, CDK4, CDK6) adalah serin/treonin kinase yang mendorong perkembangan siklus sel ketika terikat pada subunit pengatur siklin. Cyclin D (D1, D2, D3) disintesis sebagai respons terhadap faktor pertumbuhan dan membentuk kompleks dengan CDK4/6 untuk mendorong perkembangan G₁ dengan memfosforilasi Rb. Siklin E mencapai puncaknya pada transisi G₁/S; cyclin E-CDK2 menyelesaikan fosforilasi Rb dan mendorong masuknya fase S. Cyclin A mengaktifkan CDK2 dalam fase S (replikasi DNA) dan CDK1 dalam G₂ (persiapan mitosis). Cyclin B mengikat CDK1 untuk membentuk faktor pemacu maturasi (MPF), yang mendorong masuknya mitosis, dan didegradasi oleh APC/C pada permulaan anafase.
Pos Pemeriksaan Siklus Sel
Pos pemeriksaan G₁ (titik pembatasan pada mamalia) menilai faktor pertumbuhan, ketersediaan nutrisi, dan integritas DNA - jalur ini mengikat sel untuk membelah, dan jalur p53-Rb sangat penting dalam hal ini. Pos pemeriksaan G₂/M memastikan replikasi DNA lengkap dan memeriksa kerusakan DNA sebelum masuknya mitosis, dengan sinyal ATM/ATR-Chk1/Chk2 menunda siklus jika kerusakan terdeteksi. Pos pemeriksaan perakitan spindel (SAC) memantau perlekatan mikrotubulus ke kinetokor selama metafase dan mencegah timbulnya anafase sampai semua kromosom terpasang dengan benar.
Protein Retinoblastoma (Rb) dan E2F
Rb adalah penekan tumor yang mengontrol transisi G₁/S. Rb yang terhipofosforilasi mengikat faktor transkripsi E2F, menekan ekspresi gen fase S. Cyclin D-CDK4/6 memulai fosforilasi Rb, dan cyclin E-CDK2 hiperfosforilasi Rb, melepaskan E2F. E2F bebas kemudian mengaktifkan gen untuk replikasi DNA, termasuk DNA polimerase, PCNA, dan timidin kinase. Hilangnya fungsi Rb (karena mutasi atau onkoprotein HPV E7) menyebabkan aktivitas E2F konstitutif dan proliferasi yang tidak terkendali, sehingga berkontribusi terhadap kanker.
p53 Penekan Tumor
p53 adalah penjaga genom, diaktifkan oleh kerusakan DNA, aktivasi onkogen, dan hipoksia, dan merupakan gen yang paling sering bermutasi pada kanker manusia. p53 mengaktifkan transkripsi p21 (penghambat CDK), yang menghambat kompleks siklin-CDK, menyebabkan penangkapan G₁. Target p53 lainnya termasuk GADD45 (perbaikan DNA), PUMA dan Bax (apoptosis), dan sestrin (pertahanan antioksidan). Dalam kasus kerusakan parah atau tidak dapat diperbaiki, p53 menginduksi apoptosis melalui jalur mitokondria melalui aktivasi Bax/Bak, pelepasan sitokrom c, dan kaskade caspase.
Mitosis
Pada profase, kromatin berkondensasi menjadi kromosom yang terlihat, gelendong mitosis mulai terbentuk, dan sentrosom bermigrasi ke kutub yang berlawanan. Selama prometafase, selubung inti rusak (fosforilasi lamina oleh CDK1), dan mikrotubulus menembus wilayah inti dan menempel pada kinetokor di sentromer. Dalam metafase, kromosom sejajar pada pelat metafase (khatulistiwa), dengan biorientasi memastikan setiap kromatid saudara menempel pada kutub yang berlawanan. Anafase melibatkan pembelahan kohesin secara terpisah, memungkinkan pemisahan kromatid saudara (anafase A) dan pemanjangan gelendong (anafase B), saat kromosom bergerak menuju kutub yang berlawanan. Dalam telofase, kromosom terdekondensasi, selubung inti terbentuk kembali di sekitar setiap inti anak, dan spindel terlepas. Sitokinesis terjadi ketika cincin kontraktil (filamen aktin dan miosin II) menyempit pada alur pembelahan, membagi sitoplasma, dan absisi melengkapi pemisahan.
Meiosis
Meiosis I melibatkan pemisahan kromosom homolog (pembelahan reduksi), dengan profase I termasuk sinapsis (pemasangan homolog) dan pindah silang (rekombinasi genetik melalui persimpangan Holliday). Meiosis II melibatkan pemisahan kromatid saudara (pembelahan sama), mirip dengan mitosis, dan menghasilkan empat gamet haploid. Kesalahan meiosis seperti nondisjungsi menyebabkan aneuploidi (trisomi 21 pada sindrom Down, monosomi X pada sindrom Turner), dengan insiden yang meningkat seiring bertambahnya usia ibu.
Disregulasi Siklus Sel pada Kanker
Mutasi onkogenik pada siklin – seperti ekspresi berlebih siklin D1 pada kanker payudara dan amplifikasi siklin E pada kanker ovarium – mendorong proliferasi yang tidak terkendali. Inhibitor CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) efektif pada kanker payudara yang reseptor hormon positif. Hilangnya fungsi pos pemeriksaan (mutasi p53, hilangnya Rb) memungkinkan proliferasi meskipun ada kerusakan DNA, memungkinkan akumulasi mutasi tambahan. Reaktivasi telomerase pada kanker mencegah penuaan replikasi, sehingga memungkinkan potensi proliferasi yang tidak terbatas.
