Anemia megaloblastik merupakan kelompok anemia makrositik yang disebabkan oleh gangguan sintesis DNA akibat kekurangan vitamin B12 (cobalamin) atau folat. Gangguan maturasi nuklir mempengaruhi semua sel yang membelah dengan cepat, terutama sumsum tulang, dan juga permukaan epitel. Pengenalan melalui parameter karakteristik CBC dan temuan smear darah tepi sangat penting untuk pengobatan yang tepat waktu.
Metabolisme Vitamin B12
Vitamin B12 (cobalamin) adalah vitamin yang larut dalam air yang hanya ditemukan pada produk hewani (daging, ikan, telur, susu). Asupan harian yang disarankan adalah 2,4 µg. Penyerapan memerlukan: asam lambung dan pepsin untuk melepaskan B12 dari protein makanan, berikatan dengan haptocorrin (R-binder) di lambung, pencernaan protease pankreas di duodenum melepaskan B12, dan berikatan dengan faktor intrinsik (IF) yang diproduksi oleh sel parietal lambung. Kompleks IF-B12 diserap di ileum terminal melalui endositosis yang dimediasi reseptor cubilin. B12 diangkut dalam plasma terikat pada transcobalamin II (holotranscobalamin, fraksi aktif secara metabolik). Total simpanan tubuh (2–5 mg) terutama di hati, cukup untuk 3–5 tahun, menjelaskan latensi defisiensi yang lama setelah perubahan pola makan atau penyerapan.
Metabolisme Folat
Folat (vitamin B9) terdapat dalam sayuran berdaun hijau, kacang-kacangan, buah-buahan, dan biji-bijian yang diperkaya. Asupan harian yang direkomendasikan adalah 400 µg (600 µg pada kehamilan). Folat diserap di jejunum proksimal dan diubah menjadi bentuk aktifnya, tetrahidrofolat (THF), yang penting untuk reaksi transfer satu karbon termasuk sintesis DNA (sintesis timidilat) dan metabolisme asam amino. Berbeda dengan B12, simpanan dalam tubuh terbatas (5–20 mg, cukup untuk 2–4 bulan), sehingga defisiensi berkembang lebih cepat. Folat tidak tahan panas dan rusak jika dimasak dalam waktu lama.
Penyebab Defisiensi B12
Anemia pernisiosa adalah penyebab paling umum dari defisiensi B12 yang signifikan secara klinis, suatu kondisi autoimun dengan antibodi terhadap sel parietal lambung (anti-H⁺/K⁺-ATPase, 90% pasien) dan/atau faktor intrinsik (50–70% pasien). Hal ini menyebabkan gastritis atrofi, aklorhidria, dan hilangnya produksi IF, yang menyebabkan malabsorpsi. Penyebab lainnya termasuk gastrektomi, operasi bypass lambung, penyakit Crohn yang mempengaruhi ileum terminal, reseksi ileum, insufisiensi pankreas, pertumbuhan bakteri yang berlebihan (kompetisi untuk B12), infestasi Diphyllobothrium latum (cacing pita ikan), penggunaan penghambat pompa proton kronis (pengurangan asam lambung), defisiensi pola makan (vegan/vegetarian, jarang tetapi penting), dan penyalahgunaan dinitrogen oksida (menonaktifkan B12 melalui oksidasi kobalt). Penuaan mengurangi produksi asam lambung dan penyerapan B12.
Penyebab Defisiensi Folat
Defisiensi makanan (asupan yang tidak memadai) adalah penyebab paling umum, terutama pada orang lanjut usia, gangguan penggunaan alkohol, diet iseng, dan kondisi sumber daya yang rendah. Peningkatan kebutuhan terjadi pada kehamilan (cacat tabung saraf), menyusui, anemia hemolitik (produksi sel darah merah kronis), dan kelainan kulit eksfoliatif. Malabsorpsi terjadi pada penyakit celiac, sariawan tropis, penyakit Crohn, dan sindrom usus pendek. Obat-obatan: metotreksat (inhibitor dihidrofolat reduktase), trimetoprim, fenitoin, sulfasalazine, dan kontrasepsi oral dapat mengganggu metabolisme atau penyerapan folat. Alkohol menghambat penyerapan folat dan mempercepat ekskresinya.
Temuan Laboratorium
CBC menunjukkan anemia makrositik (MCV biasanya 100–140 fL), seringkali disertai anemia sedang hingga berat (Hb 6–10 g/dL). RDW meningkat karena anisositosis (campuran makro-ovalosit dan sel normal). Jumlah retikulosit rendah (RPI < 2), menunjukkan eritropoiesis tidak efektif. Apusan darah tepi bersifat diagnostik: makro-ovalosit (sel darah merah oval besar), neutrofil hipersegmentasi (≥ 5 lobus, beberapa dengan 6+ lobus), dan pada kasus yang parah, badan Howell-Jolly, bintik basofilik, dan cincin Cabot. Pansitopenia (sel darah putih dan trombosit rendah serta anemia) dapat terjadi pada kasus lanjut. Perbedaan sel darah putih mungkin menunjukkan neutrofil hipersegmentasi, dan metamielosit raksasa dapat terlihat.
Uji Vitamin B12 dan Folat
Serum B12 diukur dengan immunoassay. Kadar <200 pg/mL (<148 pmol/L) konsisten dengan defisiensi, namun tes ini memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang terbatas. Kadar antara 200–400 pg/mL berada di ambang batas dan memerlukan pengujian refleks. Folat serum (<4 ng/mL) menunjukkan defisiensi, namun folat sel darah merah (<150 ng/mL) merupakan indikator status folat kronis yang lebih dapat diandalkan. Asam metilmalonat (MMA) adalah penanda paling sensitif dan spesifik untuk defisiensi B12: peningkatan MMA serum (> 0,4 µmol/L) menunjukkan defisiensi B12 seluler. Homosistein meningkat pada defisiensi B12 (> 15 µmol/L) dan folat. MMA dan homosistein adalah tes standar emas untuk memastikan defisiensi B12 ketika serum B12 berada di ambang batas.
Temuan Sumsum Tulang
Aspirasi sumsum tulang menunjukkan perubahan megaloblastik klasik: hiperplasia eritroid dengan disinkroni nuklir-sitoplasma (sitoplasma hemoglobinisasi matang dengan kromatin nuklir “wol” terbuka yang belum matang), metamielosit raksasa dan bentuk pita (prekursor WBC besar), dan megakariosit besar dengan inti hipersegmentasi. Perubahan ini pulih dengan cepat setelah terapi vitamin yang tepat.
Perawatan
Defisiensi B12: hidroksokobalamin intramuskular (sianokobalamin) 1000 µg setiap hari selama 1 minggu, kemudian setiap minggu selama 4 minggu, kemudian setiap bulan seumur hidup pada anemia pernisiosa. B12 oral dosis tinggi (1000 µg setiap hari) juga efektif untuk banyak pasien dengan defisiensi ringan hingga sedang, karena 1% diserap melalui difusi pasif. Defisiensi folat: asam folat oral 1-5 mg setiap hari. Sebelum mengobati dengan folat saja, defisiensi B12 harus disingkirkan — terapi folat dapat memperbaiki kelainan hematologi akibat defisiensi B12 sekaligus memungkinkan terjadinya kerusakan neurologis (degenerasi gabungan subakut pada sumsum tulang belakang). Pemantauan respons: retikulositosis (puncak pada 5–10 hari), peningkatan hemoglobin, dan normalisasi MCV selama 4–8 minggu. Neutrofil hipersegmentasi menghilang dalam waktu 2 minggu.
