核苷酸类似物是一类主要的治疗药物，干扰核酸合成。它们在结构上与天然核苷酸相似，但掺入了破坏正常核苷酸代谢、DNA复制或RNA转录的修饰。

作用机制

核苷酸类似物是前药，需要在细胞内激活为其三磷酸形式。细胞激酶将核苷类似物依次磷酸化为一磷酸、二磷酸和三磷酸。三磷酸是活性形式，与天然核苷酸竞争被DNA或RNA聚合酶掺入，类似于dNTP在PCR中的使用。

一旦掺入，类似物可阻断进一步的链延伸，特别是如果缺少3’羟基。链终止剂如阿昔洛韦和齐多夫定是绝对链终止剂，因为它们缺少磷酸二酯键形成所需的3’羟基，该原理也在DNA测序中得到利用。其他类似物在内部掺入但引起停滞、错配或改变DNA结构，触发凋亡。

抗癌药物

靶向核苷酸合成的抗代谢物是最早有效的化疗药物之一。甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶，耗尽四氢叶酸并阻断胸苷酸和嘌呤合成。它用于白血病、淋巴瘤和自身免疫性疾病。培美曲塞是一种较新的抗叶酸药，也抑制胸苷酸合酶。

5-氟尿嘧啶转化为FUTP（掺入RNA并破坏RNA加工）和FdUMP（与胸苷酸合酶形成稳定的三元复合物并抑制dTMP合成）。卡培他滨是5-FU的口服前药。这些药物治疗结直肠癌、乳腺癌和其他癌症。阿糖胞苷是一种胞苷类似物，用于急性髓系白血病。吉西他滨（一种二氟脱氧胞苷类似物）治疗胰腺癌、肺癌和卵巢癌。氟达拉滨（一种嘌呤类似物）用于慢性淋巴细胞白血病。

抗病毒药物

核苷类似物是疱疹病毒、HIV和肝炎病毒抗病毒治疗的骨干。阿昔洛韦由HSV胸苷激酶磷酸化，是单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒的高度选择性抑制剂。更昔洛韦用于巨细胞病毒。伐昔洛韦是阿昔洛韦的口服前药。

对于HIV，核苷逆转录酶抑制剂是第一类抗逆转录病毒药物。齐多夫定是第一个获批的HIV药物。替诺福韦（一种核苷酸类似物）是当前HIV治疗的基石。这些药物是绝对链终止剂，因为它们缺少3’羟基。它们与其他抗逆转录病毒类别联合使用以防止耐药。

对于乙型肝炎，恩替卡韦和替诺福韦是一线治疗。对于丙型肝炎，索磷布韦（一种尿苷核苷酸类似物）是一项突破，与其他直接作用抗病毒药物联合使用时治愈率超过95%。瑞德西韦（一种腺苷类似物）在COVID-19大流行期间用于对抗SARS-CoV-2。

耐药机制

对核苷酸类似物的耐药通过几种机制发展。靶聚合酶的突变减少类似物结合同时维持天然核苷酸掺入。HIV逆转录酶的M184V突变赋予对拉米夫定的耐药性。增加校对活性的突变（如在单纯疱疹病毒DNA聚合酶中）可以切除已掺入的类似物。靶酶表达增加、激活减少或外排增加也可导致耐药。

选择性与毒性

对病毒或癌细胞的选择性取决于激酶表达、聚合酶特异性和代谢激活的差异。HSV胸苷激酶磷酸化阿昔洛韦的效率远高于宿主细胞激酶，提供了选择性。癌细胞具有改变的核苷酸代谢，增加了类似物的激活。

毒性源于掺入正常细胞的线粒体或核DNA。NRTI的线粒体毒性引起乳酸性酸中毒、周围神经病变和脂肪营养不良。骨髓抑制在抗癌核苷类似物中常见。手足综合征发生在5-FU。药物相互作用可通过竞争激活或降解途径发生。

前药策略

前药方法提高口服生物利用度、细胞摄取和激活。伐昔洛韦是阿昔洛韦的缬氨酸酯前药，口服吸收改善。替诺福韦艾拉酚胺是一种膦酰胺酯前药，更有效地向靶细胞递送替诺福韦。巴洛沙韦马布昔酯是一种cap依赖性内切核酸酶抑制剂的前药，用于流感。这些策略继续改善核苷酸类似物的治疗指数。