核苷酸类似物是干扰核酸合成的一类主要治疗剂。它们在结构上与天然核苷酸相似，但包含破坏正常核苷酸代谢、DNA 复制或 RNA 转录的修饰。

作用机制

核苷酸类似物是需要细胞内活化为其三磷酸形式的前药。细胞激酶依次将核苷类似物磷酸化为单磷酸、二磷酸和三磷酸。三磷酸盐是与天然核苷酸竞争被 DNA 或 RNA 聚合酶掺入的活性物质，类似于 PCR 中使用 dNTP 的方式。

一旦掺入，该类似物可以阻止进一步的链伸长，特别是如果缺乏 3-prime 羟基。阿昔洛韦和叠氮胸苷等链终止剂是专性链终止剂，因为它们缺乏磷酸二酯键形成所需的 3 素羟基，这一原理也在 [DNA 测序](/guides/dna-sequencing.html) 中得到利用。其他类似物在内部整合，但会导致停滞、错配或改变 DNA 结构，从而引发细胞凋亡。

抗癌剂

靶向核苷酸合成的抗代谢药物是最早有效的化疗药物之一。甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶，消耗四氢叶酸并阻断胸苷酸和嘌呤合成。它用于治疗白血病、淋巴瘤和自身免疫性疾病。培美曲塞是一种新型抗叶酸剂，也能抑制胸苷酸合酶。

5-氟尿嘧啶转化为 FUTP（掺入 RNA 并破坏 RNA 加工）和 FdUMP（与胸苷酸合成酶形成稳定的三元复合物）并抑制 dTMP 合成。卡培他滨是 5-FU 的口服前药。这些药物可治疗结直肠癌、乳腺癌和其他癌症。阿糖胞苷是一种胞苷类似物，用于治疗急性髓系白血病。吉西他滨是一种二氟化脱氧胞苷类似物，可治疗胰腺癌、肺癌和卵巢癌。氟达拉滨是一种嘌呤类似物，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。

抗病毒药物

核苷类似物是疱疹病毒、HIV 和肝炎病毒抗病毒治疗的支柱。阿昔洛韦由 HSV 胸苷激酶磷酸化，是一种高度选择性的单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒抑制剂。更昔洛韦用于治疗巨细胞病毒。伐昔洛韦是阿昔洛韦的口服前药。

对于艾滋病毒，核苷逆转录酶抑制剂是第一类抗逆转录病毒药物。齐多夫定是第一个被批准的艾滋病药物。替诺福韦是一种核苷酸类似物，是当前艾滋病毒治疗的基石。这些药物是专性链终止剂，因为它们缺乏 3 素羟基。它们与其他抗逆转录病毒药物联合使用以防止耐药性。

对于乙型肝炎，恩替卡韦和替诺福韦是一线治疗药物。对于丙型肝炎，索磷布韦（一种尿苷核苷酸类似物）是一项突破，与其他直接作用抗病毒药物联合使用时，治愈率超过 95%。瑞德西韦（Remdesivir）是一种腺苷类似物，在 COVID-19 大流行期间被用于对抗 SARS-CoV-2。

抵抗机制

对核苷酸类似物的耐药性是通过多种机制产生的。靶聚合酶的突变减少了类似物的结合，同时保持了天然的核苷酸掺入。 HIV逆转录酶中的M184V突变导致对拉米夫定产生耐药性。增加校对活性的突变，例如单纯疱疹病毒 DNA 聚合酶的突变，可以切除掺入的类似物。靶酶表达增加、激活减少或流出增加也可能导致耐药性。

选择性和毒性

对病毒或癌细胞的选择性取决于激酶表达、聚合酶特异性和代谢激活的差异。 HSV 胸苷激酶比宿主细胞激酶更有效地磷酸化阿昔洛韦，从而提供选择性。癌细胞改变了核苷酸代谢，从而增加了类似物的激活。

毒性是由于掺入正常细胞的线粒体或核DNA而产生的。 NRTI 的线粒体毒性会导致乳酸性酸中毒、周围神经病变和脂肪营养不良。骨髓抑制在抗癌核苷类似物中很常见。 5-FU 会导致手足综合症。药物相互作用可以通过竞争激活或降解途径而发生。

前药策略

前药方法可提高口服生物利用度、细胞摄取和激活。伐昔洛韦是阿昔洛韦的缬氨酰酯前药，具有改善的口服吸收。替诺福韦艾拉酚胺是一种膦酰胺酯前药，可更有效地将替诺福韦递送至靶细胞。 Baloxavir marboxil 是流感帽依赖性核酸内切酶抑制剂的前药。这些策略继续提高核苷酸类似物的治疗指数。