核苷酸代谢包括嘌呤和嘧啶的合成和降解,嘌呤和嘧啶是核酸、ATP 和 GTP 等能量转移分子、NAD+ 和 FAD 等辅酶以及 cAMP 等信号分子的重要组成部分。
嘌呤生物合成
嘌呤合成是一个复杂的途径,在核糖-5-磷酸支架上逐步构建嘌呤环系统。该途径始于 5-磷酸核糖,被 PRPP 合成酶激活为 5-磷酸核糖基-1-焦磷酸。十个连续反应组装完整的嘌呤环,消耗四分子 ATP、两分子谷氨酰胺以及甘氨酸、天冬氨酸和甲酸盐各一分子。
第一个关键步骤是在酰胺磷酸核糖基转移酶的催化下,将氨基从谷氨酰胺转移到 PRPP。该酶通过反馈调节被终产物 AMP 和 GMP 抑制。最终产品是肌苷单磷酸,它是 AMP 和 GMP 的前体。 IMP 通过插入天冬氨酸的氨基而转化为 AMP,而 GMP 则通过氧化然后使用谷氨酰胺酰胺化形成。
嘌呤回收
游离嘌呤碱基可以通过回收途径回收,这比从头合成在能量上更有效。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶使用 PRPP 将次黄嘌呤和鸟嘌呤转化为其相应的核苷酸。腺嘌呤磷酸核糖转移酶挽救腺嘌呤。这些酶的缺乏会导致疾病。 HGPRT 缺乏会导致 Lesch-Nyhan 综合征,其特征是尿酸生成过多、神经功能障碍和自残行为。
嘌呤降解
嘌呤核苷酸被分解为尿酸。 AMP 脱氨基为 IMP,然后去磷酸化为肌苷,肌苷被裂解为次黄嘌呤。鸟嘌呤脱氨基为黄嘌呤。黄嘌呤氧化酶将次黄嘌呤转化为黄嘌呤,并将黄嘌呤转化为尿酸,产生副产物过氧化氢。尿酸是人体的最终排泄产物,通过尿液排出。
嘧啶生物合成
与嘌呤不同,嘧啶环首先合成,然后连接至核糖-5-磷酸。该途径从氨基甲酰磷酸和天冬氨酸开始。氨基甲酰磷酸合成酶 II 催化关键步骤,由谷氨酰胺、碳酸氢盐和 ATP 形成氨基甲酰磷酸。然后天冬氨酸转氨基甲酰酶将氨基甲酰磷酸与天冬氨酸缩合形成氨基甲酰天冬氨酸。二氢乳清酶使分子环化,位于线粒体外膜上的二氢乳清酸脱氢酶引入双键形成乳清酸。然后乳清酸通过乳清酸磷酸核糖基转移酶附着到 PRPP,5-磷酸乳清苷脱羧形成 UMP。
嘧啶回收和降解
嘧啶补救的效率低于嘌呤补救。尿苷和胞苷可被核苷激酶磷酸化形成UMP和CMP。嘧啶降解产生可溶性产物。胞嘧啶脱氨基为尿嘧啶,尿嘧啶被还原为二氢尿嘧啶并最终分解为β-丙氨酸、氨和二氧化碳。胸腺嘧啶被降解为β-氨基异丁酸。
核苷酸代谢的调节
与许多代谢途径一样,嘌呤和嘧啶的合成受到严格调节,以维持平衡的核苷酸库。 PRPP 合成酶和酰胺磷酸核糖基转移酶被 AMP 和 GMP 抑制。在嘧啶合成中,氨基甲酰磷酸合成酶 II 被 PRPP 激活并被 UTP 抑制。细菌中的天冬氨酸转氨甲酰酶表现出经典的变构调节,其中 ATP 作为激活剂,CTP 作为抑制剂。嘌呤和嘧啶库之间的平衡通过共享中间体进行协调,PRPP 可用性影响这两条途径。
临床相关性
核苷酸代谢紊乱具有显着的临床后果。痛风是由尿酸在关节中积聚和沉积引起的,可以通过别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶来治疗。腺苷脱氨酶缺乏可能导致严重的联合免疫缺陷,导致有毒嘌呤代谢物的积累,杀死发育中的淋巴细胞。抗癌和抗病毒药物通常针对核苷酸代谢。甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶,阻断核苷酸合成。 5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合酶,6-巯基嘌呤是掺入 DNA 的嘌呤类似物。