细胞周期是一个严格调控的事件序列，导致细胞内容物复制并分裂成两个子细胞。它的适当调节对于发育、组织稳态和预防癌症至关重要。

细胞周期的各个阶段

间期包括三个阶段：G₁（间隙 1）、S（合成）和 G2（间隙 2），细胞大部分时间都花在间期准备分裂。在G₁期，细胞生长、合成RNA和蛋白质，并监测环境条件；生长因子信号传导促进该阶段的进展。 S 期涉及 DNA 复制，每条染色体产生两个相同的姐妹染色单体，每个着丝粒都会复制，并合成组蛋白来包装新复制的 DNA。在 G2 期，持续生长并为有丝分裂做好准备，同时检查 DNA 复制是否完整且准确。 M 期（有丝分裂）涵盖染色体分离和细胞分裂，包括前期、前期、中期、后期、末期和胞质分裂。 G₀期是不活跃循环的细胞（例如成熟神经元、肝细胞）进入的静止状态，尽管这些细胞在适当的刺激下可以重新进入G₁。

细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶

CDK（CDK1、CDK2、CDK4、CDK6）是丝氨酸/苏氨酸激酶，与细胞周期蛋白调节亚基结合时可驱动细胞周期进程。细胞周期蛋白 D（D1、D2、D3）响应生长因子而合成，并与 CDK4/6 形成复合物，通过磷酸化 Rb 来驱动 G₁ 进程。细胞周期蛋白 E 在 G₁/S 转变处达到峰值；细胞周期蛋白 E-CDK2 完成 Rb 磷酸化并促进进入 S 期。细胞周期蛋白 A 在 S 期（DNA 复制）激活 CDK2，在 G2（有丝分裂准备）激活 CDK1。细胞周期蛋白 B 与 CDK1 结合形成成熟促进因子 (MPF)，驱动进入有丝分裂，并在后期开始时被 APC/C 降解。

细胞周期检查点

G₁ 检查点（哺乳动物的限制点）评估生长因子、营养可用性和 DNA 完整性 - 传代使细胞分裂，p53-Rb 途径在此至关重要。 G2/M 检查点确保完整的 DNA 复制，并在进入有丝分裂之前检查 DNA 损伤，如果检测到损伤，ATM/ATR-Chk1/Chk2 信号会延迟周期。纺锤体组装检查点 (SAC) 监测中期微管与着丝粒的正确附着，并防止后期发生，直到所有染色体都正确附着。

视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 和 E2F

Rb 是一种肿瘤抑制因子，控制 G₁/S 转变。低磷酸化的 Rb 结合 E2F 转录因子，抑制 S 期基因表达。细胞周期蛋白 D-CDK4/6 启动 Rb 磷酸化，细胞周期蛋白 E-CDK2 使 Rb 过度磷酸化，释放 E2F。然后，游离 E2F 激活 DNA 复制基因，包括 DNA 聚合酶、PCNA 和胸苷激酶。 Rb 功能丧失（通过突变或 HPV E7 癌蛋白）会导致组成型 E2F 活性和不受控制的增殖，从而导致癌症。

p53 肿瘤抑制剂

p53是基因组的守护者，会被DNA损伤、癌基因激活和缺氧激活，是人类癌症中最常突变的基因。 p53 激活 p21（CDK 抑制剂）的转录，p21 抑制细胞周期蛋白-CDK 复合物，导致 G₁ 停滞。其他 p53 靶标包括 GADD45（DNA 修复）、PUMA 和 Bax（细胞凋亡）以及 sestrins（抗氧化防御）。在严重或不可修复的损伤的情况下，p53 通过 Bax/Bak 激活、细胞色素 c 释放和 caspase 级联通过线粒体途径诱导细胞凋亡。

有丝分裂

在前期，染色质凝结成可见的染色体，有丝分裂纺锤体开始形成，中心体迁移到相反的两极。在前中期，核膜破裂（CDK1 导致核膜磷酸化），微管穿透核区域并附着在着丝粒处的动粒上。在中期，染色体在中期板（赤道）对齐，生物方向确保每个姐妹染色单体附着在相反的两极。后期涉及分离酶切割粘连蛋白，当染色体移向相反的两极时，允许姐妹染色单体分离（后期 A）和纺锤体伸长（后期 B）。在末期，染色体解压缩，每个子核周围的核膜重新形成，纺锤体分解。当收缩环（肌动蛋白和肌球蛋白 II 丝）在卵裂沟处收缩时，细胞分裂发生，分裂细胞质，然后脱落完成分离。

减数分裂

减数分裂 I 涉及同源染色体的分离（还原分裂），前期 I 包括突触（同源配对）和交叉（通过霍利迪连接进行基因重组）。减数分裂 II 涉及姐妹染色单体的分离（等分分裂），类似于有丝分裂，并产生四个单倍体配子。减数分裂错误（例如不分离）会导致非整倍体（唐氏综合症中的 21 三体性，特纳综合症中的 X 单体），其发生率随着母亲年龄的增加而增加。

癌症中的细胞周期失调

细胞周期蛋白的致癌突变（例如乳腺癌中的细胞周期蛋白 D1 过度表达和卵巢癌中的细胞周期蛋白 E 扩增）会导致不受控制的增殖。 CDK4/6 抑制剂（palbociclib、ribociclib、abemaciclib）对激素受体阳性乳腺癌有效。检查点功能的丧失（p53 突变、Rb 丧失）尽管 DNA 损伤，但仍允许增殖，从而能够积累额外的突变。癌症中的端粒酶重新激活可防止复制衰老，从而实现无限的增殖潜力。