DNA 修复机制可纠正由环境因素、复制错误和正常代谢过程引起的遗传物质损伤。如果没有这些系统，突变率将高出数千倍，基因组不稳定将导致癌症和其他疾病。

DNA 损伤的类型

DNA 损伤有多种来源。内源性损伤包括脱嘌呤，其中碱基和脱氧核糖之间的糖苷键被水解，每个细胞每天发生数千次。脱氨作用将胞嘧啶转化为尿嘧啶，活性氧的氧化损伤产生 8-氧代鸟嘌呤和其他修饰碱基。外源性损伤包括紫外线引起的环丁烷嘧啶二聚体、电离辐射引起的单链和双链断裂以及化学试剂如烷化剂和多环芳烃。

碱基切除修复

碱基切除修复可纠正小的、非螺旋扭曲的病变，例如氧化或烷基化碱基。 DNA 糖基化酶通过裂解糖苷键来识别并去除受损的碱基，从而创建脱碱基位点。然后，AP 核酸内切酶在无嘌呤或无嘧啶位点切割主链。 DNA聚合酶β填充单核苷酸缺口，DNA连接酶密封切口。该过程由损伤特异性糖基化酶启动，为不同类型的碱基损伤提供特异性。 OGG1 识别 DNA 中的 8-氧代鸟嘌呤，UNG 识别尿嘧啶。

核苷酸切除修复

核苷酸切除修复可去除大体积的螺旋扭曲病变，例如嘧啶二聚体和化学加合物。在人类中，XPC 蛋白检测到扭曲，TFIIH 解开病变周围的 DNA。 XPG 和 XPF-ERCC1 在病变的 3-prime 和 5-prime 侧进行切口，去除 24 至 32 个核苷酸的寡核苷酸。 DNA 聚合酶 delta 或 epsilon 填充间隙，DNA 连接酶密封切口。 NER 蛋白的缺陷会导致色素性干皮病，这是一种遗传性疾病，其特征是对阳光极度敏感，并且患皮肤癌的风险增加一千倍。

错配修复

错配修复可纠正无法校对的DNA 复制 错误，包括错误掺入的碱基和聚合酶滑动造成的插入-删除环。在大肠杆菌中，MutS 识别错配，MutL 招募修复机制，MutH 在半甲基化的 GATC 位点上切割新合成的链。真核系统更为复杂，具有多种 MutS 和 MutL 同源物。 MSH2-MSH6 识别碱基错配和小环，而 MSH2-MSH3 识别较大的环。错配修复缺陷会导致微卫星不稳定，并导致林奇综合征，也称为遗传性非息肉病性结直肠癌。

双链断裂修复

双链断裂是最危险的 DNA 损伤类型，能够导致染色体重排和细胞死亡。修复 DSB 的两个主要途径。非同源末端连接直接连接断裂末端，不需要序列同源性。 CRISPR-Cas9 利用这些修复途径进行基因组编辑。 Ku70-Ku80 异二聚体结合断裂末端并招募 DNA-PKc，从而将末端连接在一起。 Artemis 处理受损末端，DNA 连接酶 IV 密封断裂。 NHEJ 很容易出错，并且可能会引入小的缺失或插入。它在整个细胞周期中发挥作用，是哺乳动物细胞中主要的 DSB 修复途径。

同源重组利用姐妹染色单体作为模板进行精确修复。 MRN 复合体感知 DSB 并启动 5 素数末端的切除，生成 3 素数单链尾部。 RPA 包裹单链 DNA，BRCA2 将 RAD51 装载到尾部，形成侵入同源双链 DNA 的核蛋白丝。 DNA 合成延长了入侵链，修复后的 DNA 通过霍利迪连接体的裂解而被分解。当姐妹染色单体可用时，HR 仅限于 S 期和 G2 期。 HR 基因（包括 BRCA1 和 BRCA2）缺陷易患乳腺癌和卵巢癌。

DNA 损伤检查点

细胞周期检查点协调 DNA 修复与细胞周期进展。 ATM 和 ATR 激酶是 DNA 损伤反应的主要调节因子。 ATM 主要由双链断裂激活，而 ATR 则对复制压力和单链 DNA 做出反应。这些激酶磷酸化 CHK1 和 CHK2，进而磷酸化 CDC25 磷酸酶和 p53，导致细胞周期停滞。 p53 激活会诱导 p21 表达，p21 会抑制细胞周期蛋白依赖性激酶并阻止细胞周期，从而为修复留出时间，或者在损伤严重时触发细胞凋亡。