蛋白质折叠是线性多肽链采用其天然[三维结构](/guides/ Protein-Structure.html)的过程。虽然氨基酸序列包含折叠所需的所有信息，正如 Anfinsen 的核糖核酸酶经典实验所证明的那样，但许多蛋白质需要分子伴侣才能在拥挤的细胞环境中有效折叠。

折叠问题

多肽链可能的构象数量是天文数字。理论上，由 100 个氨基酸组成的蛋白质可以采用大量构象，但折叠发生在几毫秒到几秒内。这个悖论被称为莱文塔尔悖论，它表明折叠不是随机搜索，而是遵循特定的路径。折叠是由疏水性塌陷、氢键和限制构象搜索的二级结构元件的形成引导的。

能源格局

蛋白质折叠是通过能量景观或折叠漏斗概念来描述的。漏斗状的景观在顶部有许多高能展开构象，在底部有一个低能原生态。漏斗并不光滑，但包含局部能量最小值，其中部分折叠的中间体可以积聚。一些蛋白质通过明确的中间体折叠，而另一些蛋白质则通过更渐进的压缩来折叠。具有深层动力陷阱的崎岖地形可能会导致错误折叠和聚集。

疏水塌陷

蛋白质折叠的驱动力是疏水效应。非极性侧链在蛋白质内部聚集在一起，最大限度地减少与水的接触。这种疏水性塌陷在热力学上是有利的，因为它从疏水性表面周围的有序溶剂化壳中释放出水分子，从而增加了熵。然后塌陷的小球经历结构重排以形成天然结构，同时形成二级和三级结构。

分子伴侣

分子伴侣是帮助折叠而不成为最终结构一部分的蛋白质。它们通过结合未折叠或部分折叠蛋白质的暴露疏水表面来防止聚集。分子伴侣不包含用于折叠的空间信息，但可以防止导致错误折叠的不适当的相互作用。

Hsp70 伴侣系统

Hsp70家族包括组成型表达的Hsc70和应激诱导的Hsp70。 Hsp70 通过其 C 端底物结合域识别未折叠蛋白上暴露的疏水斑块。结合和释放由 N 端核苷酸结合域中的 ATP 水解调节。 J 蛋白，例如 Hsp40，刺激 ATP 水解并将底物传递给 Hsp70。 Bag-1 和 HspBP1 等核苷酸交换因子促进 ADP 释放和 ATP 重新结合。

伴侣

伴侣蛋白是大型桶状复合物，为蛋白质折叠提供隔离室。细菌中的 I 类伴侣蛋白包括 GroEL 及其辅因子 GroES。 GroEL 形成一个由七个亚基组成的堆叠双环，形成一个中心空腔。未折叠的蛋白质在腔内结合，GroES 盖住腔室，ATP 水解诱导构象变化，将蛋白质释放到封闭的空间中进行折叠。真核生物中的 II 类伴侣蛋白（称为 TRiC 或 CCT）无需单独的辅因子即可发挥作用，并协助细胞骨架蛋白（如肌动蛋白和微管蛋白）的折叠。

蛋白质二硫键异构酶

蛋白质二硫键异构酶催化内质网中二硫键的形成和重排。它含有硫氧还蛋白样结构域，具有活性位点半胱氨酸残基，可与底物蛋白形成混合二硫键。 PDI 可以引入、减少或异构化二硫键，确保蛋白质折叠时实现半胱氨酸残基的正确配对。内质网的氧化还原状态由谷胱甘肽缓冲液维持，氧化环境有利于二硫键的形成。

肽基-脯氨酰异构酶

肽基-脯氨酰异构酶加速脯氨酸肽键的顺反异构化，这本质上是缓慢的并且可能限制蛋白质折叠的速率。共有三个家族：亲环蛋白、FK506 结合蛋白和小病毒蛋白。亲环蛋白是免疫抑制剂环孢菌素 A 的靶标。PPI 存在于所有细胞区室中，并协助含有脯氨酸残基的蛋白质折叠。 PPI 活性对于胶原蛋白折叠特别重要，其中甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸重复序列丰富。

错误折叠和疾病

蛋白质错误折叠和聚集与许多疾病有关。阿尔茨海默病涉及淀粉样β肽聚集成淀粉样斑块和tau蛋白聚集成神经原纤维缠结。帕金森病的特点是α-突触核蛋白聚集成路易体。亨廷顿病是由亨廷顿蛋白中的聚谷氨酰胺扩增引起的。朊病毒疾病涉及正常朊病毒蛋白转化为具有传染性的异常、易于聚集的构象。在所有这些疾病中，蛋白质折叠、伴侣辅助和降解之间的平衡被破坏。