Penilaian keamanan pangan hasil rekayasa genetika mengikuti prinsip-prinsip yang diselaraskan secara internasional yang ditetapkan oleh Codex Alimentarius, OECD, dan badan pengatur nasional. Landasan pendekatan ini adalah konsep kesetaraan substansial, yang dikembangkan oleh OECD pada tahun 1993. Pendekatan komparatif ini mengevaluasi apakah pangan hasil rekayasa genetik sama amannya dengan pangan konvensional dengan membandingkan komposisi, karakteristik nutrisi, dan potensi toksisitas dan alergenisitas. Jika pangan hasil rekayasa genetika secara substansial setara kecuali sifat yang diperkenalkan, penilaian keamanan berfokus pada protein baru dan perubahan yang tidak diinginkan.
Analisis komposisi adalah komponen kunci dari penilaian keselamatan. Konsentrasi nutrisi utama, anti-nutrisi, racun, dan alergen endogen pada tanaman GM dibandingkan dengan tanaman kontrol non-GM yang hampir isogenik yang ditanam dalam kondisi yang sama. Analit dipilih berdasarkan spesies tanaman dan mencakup proksimat, asam amino, asam lemak, vitamin, mineral, dan anti-nutrisi seperti inhibitor trypsin, lektin, dan asam fitat. Analisis statistik menggunakan pendekatan interval toleransi 99-99,7% menentukan apakah tanaman transgenik termasuk dalam kisaran variasi alami yang diamati pada varietas konvensional.
Penilaian toksikologi mencakup analisis bioinformatika silico dari protein baru untuk homologi terhadap racun dan alergen yang diketahui, kecernaan in vitro dalam simulasi cairan lambung (SGF), dan studi toksisitas oral akut pada tikus. Jika ditunjukkan oleh sifat sifat yang diperkenalkan atau perbedaan komposisi, studi pemberian makan subkronis selama 90 hari pada hewan pengerat dilakukan sesuai dengan pedoman pengujian OECD. WHO dan FAO telah menyimpulkan bahwa pangan GM yang disetujui di pasar internasional tidak lebih aman atau kurang aman secara toksikologi dibandingkan pangan konvensional berdasarkan protokol penilaian ini.
Efek yang tidak diinginkan akibat proses modifikasi genetik dievaluasi melalui analisis komposisi yang ditargetkan dan, jika timbul kekhawatiran, melalui metode pembuatan profil yang tidak ditargetkan seperti metabolomik, proteomik, dan transkriptomik. Panel EFSA tentang Organisme Hasil Modifikasi Genetik memberikan panduan komprehensif mengenai informasi yang diperlukan untuk penilaian risiko pangan dan pakan transgenik, termasuk karakterisasi molekuler, penilaian alergenisitas menggunakan pendekatan bobot bukti, dan pemantauan lingkungan pasca-pasar. Proses konsultasi bioteknologi FDA memberikan jalur peraturan yang bersifat sukarela namun standar di Amerika Serikat. Penilaian keamanan merupakan prasyarat untuk mendapatkan persetujuan pasar berdasarkan pelabelan dan regulasi. Kesetaraan substansial membandingkan pangan hasil rekayasa genetik dengan pangan konvensional yang diperkenalkan dalam pengembangan pangan rekayasa genetika. Penilaian alergenisitas berkaitan dengan manajemen alergen.
