Wnt、Notch 和 Hedgehog 是三种高度保守的信号通路，控制细胞命运决定、胚胎发育和组织稳态。它们的失调是许多癌症的共同特征。

Wnt 信号传导

Wnt 蛋白是脂质修饰的分泌糖蛋白，通过 Frizzled 受体家族以及 LRP5 和 LRP6 辅助受体发出信号。如果没有 Wnt，该通路就会关闭。 β-连环蛋白是关键的转录辅激活因子，不断合成和降解。该破坏复合物含有 APC、Axin、GSK3-beta 和 CK1，可磷酸化 β-连环蛋白，并靶向其进行泛素化和蛋白酶体降解。

Wnt 与 Frizzled 和 LRP 结合，将破坏复合物募集到膜上。蛋白质 Disheveled 抑制 GSK3-β 活性，使 β-连环蛋白积累并转移到细胞核。在细胞核中，β-连环蛋白结合 TCF-LEF 转录因子并激活靶基因，包括 c-Myc、细胞周期蛋白 D1 和 Axin2。该通路进一步受到分泌拮抗剂的调节，包括结合 LRP 并防止复合物形成的 Dickkopf 蛋白，以及隔离 Wnt 配体的分泌卷曲相关蛋白。

规范和非规范 Wnt

上述 β-连环蛋白依赖性途径称为经典 Wnt 信号传导。非经典 Wnt 通路不依赖于 β-连环蛋白，包括平面细胞极性通路（通过 Rho 和 Rac 等小 GTP 酶调节细胞骨架组织和细胞运动）和 Wnt 钙通路（增加细胞内钙并激活 CaM 激酶和 PKC）。非规范途径可以对抗规范信号传导。

发育和疾病中的 Wnt

Wnt 信号传导对于胚胎模式、干细胞维持和组织再生至关重要。在肠隐窝中，Wnt 维持干细胞身份并驱动增殖。 Wnt 异常激活会导致癌症。 APC 突变是家族性腺瘤性息肉病和大多数散发性结直肠癌的起始事件，导致组成型 β-连环蛋白积累。 β-连环蛋白本身在许多癌症中都会发生突变。 Wnt 通路抑制剂正在被开发为癌症疗法。

缺口信号

Notch信号传导是独特的，因为受体本身被切割以释放转录因子，不需要第二信使。 Notch受体是单程跨膜蛋白，在成熟过程中经历蛋白水解加工。哺乳动物中的Notch配体、Delta和Jagged也是跨膜蛋白。信号传导需要细胞与细胞之间的直接接触。

配体结合诱导 Notch 受体发生两次连续的蛋白水解裂解。胞外结构域被 ADAM 金属蛋白酶脱落，然后γ-分泌酶在跨膜结构域内裂解，释放出 Notch 胞内结构域。 NICD 易位到细胞核，在细胞核中结合 CSL 转录因子并招募共激活子，取代辅阻遏物。靶基因包括转录抑制子 Split 家族的 Hairy-Enhancer 和 Myc。

Notch控制发育过程中的二元细胞命运决定和边界形成。在免疫系统中，Notch 指导 T 细胞谱系规范。在肠道中，Notch 维持祖细胞状态并抑制分泌细胞分化。 Notch 信号传导在 T 细胞急性淋巴细胞白血病中经常因 NOTCH1 突变而过度激活。 γ-分泌酶抑制剂可阻断 Notch 信号传导，目前正在临床试验中进行测试。

刺猬信号

刺猬家族包括脊椎动物中的索尼克刺猬、印第安刺猬和沙漠刺猬。 Hedgehog 蛋白经过自催化裂解和胆固醇修饰，产生活性信号形式。该受体是 Patched，一种 12 次跨膜蛋白，通常通过抑制 Smoothened（一种 GPCR 样蛋白）来抑制该通路。

在没有 Hedgehog 的情况下，Patched 会抑制 Smoothened，防止其在初级纤毛中积累。 Gli 转录因子由蛋白酶体加工产生阻遏物形式，进入细胞核并抑制靶基因。 Hedgehog 与 Patched 结合可缓解 Smoothened 抑制，使 Smoothened 在纤毛中积聚并激活 Gli。激活的 Gli 蛋白作为全长激活剂累积并诱导靶基因，包括 Gli1、Ptch1 以及细胞周期蛋白 D 和 E。

Hedgehog 信号传导模式发育胚胎，指定神经管、肢芽和体节中的细胞类型。来自脊索的 Sonic Hedgehog 诱导腹侧神经管细胞的命运。在成人中，刺猬维持着干细胞群。异常的 Hedgehog 信号传导会导致基底细胞癌、髓母细胞瘤和横纹肌肉瘤。 Vismodegib 和 sonidegib（Smoothened 抑制剂）可治疗晚期基底细胞癌。