受体酪氨酸激酶是一类调节细胞生长、分化、代谢和存活的酶联受体。与 G 蛋白偶联受体不同，它们通过内在的酪氨酸激酶活性介导生长因子、胰岛素和许多其他信号分子的作用。

结构和激活

RTK 是单程跨膜蛋白，具有胞外配体结合结构域、单跨膜螺旋和含有酪氨酸激酶结构域的细胞质区域。人类基因组中编码20个亚家族58个RTK，包括EGF受体家族、胰岛素受体家族、VEGF受体家族和FGF受体家族。

配体结合诱导受体二聚化，将两个激酶结构域结合在一起。这使得激酶结构域激活环中的酪氨酸残基发生反式自磷酸化，稳定活性构象并完全激活激酶。近膜区域和 C 末端尾部的额外酪氨酸残基被磷酸化，为下游信号蛋白创建对接位点。

MAP 激酶途径

MAP 激酶级联是 RTK 下游的主要信号通路。激活的 RTK 通过其 SH2 结构域招募接头蛋白 Grb2，该结构域与磷酸酪氨酸残基结合。 Grb2 与 Sos 组成型相关，Sos 是 Ras 的鸟嘌呤核苷酸交换因子。 Sos通过促进GDP释放和GTP结合来激活Ras。

Ras（一种小型 GTP 酶）随后招募并激活激酶 Raf。 Raf 磷酸化并激活 MEK，MEK 磷酸化并激活 ERK。 ERK 磷酸化许多细胞质和细胞核靶标，包括调节参与细胞增殖和分化的基因的转录因子，例如 Elk-1。 ERK 还磷酸化上游成分，提供反馈调节。

PI3K-AKT 通路

PI3K 直接通过其调节亚基或通过 IRS-1 等接头蛋白被招募到激活的 RTK 中。 PI3K 磷酸化膜脂磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸，生成磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸。 PIP3 充当含有 pleckstrin 同源结构域的蛋白质的膜对接位点。

AKT，也称为蛋白激酶 B，通过结合 PIP3 被募集到膜上，并被 PDK1 的苏氨酸 308 处的磷酸化和 mTORC2 的丝氨酸 473 处的磷酸化激活。 AKT 磷酸化多个靶点，促进细胞存活和生长。它使促凋亡蛋白 Bad 失活，抑制 FOXO 转录因子，通过抑制 TSC2 激活 mTORC1，并通过刺激 GLUT4 易位促进葡萄糖摄取。

JAK-STAT 途径

细胞因子受体缺乏内在激酶活性，但与 JAK 激酶相关。配体诱导的二聚化使 JAK 接近，从而实现反磷酸化和激活。激活的 JAK 磷酸化受体胞质尾部的酪氨酸残基，为 STAT 转录因子创建对接位点。

STAT 蛋白通过其 SH2 结构域与受体结合，并被 JAK 在保守的酪氨酸残基上磷酸化。磷酸化 STAT 通过 SH2-磷酸酪氨酸相互作用形成二聚体，并易位至细胞核，在细胞核中与靶基因启动子中干扰素-γ 激活的序列元件结合。 STAT 调节参与免疫反应、炎症和细胞存活的基因。

调节和信号终止

RTK 信令通过多种机制终止。蛋白质酪氨酸磷酸酶（例如 PTP1B）使 RTK 及其底物去磷酸化，直接对抗激酶活性。 Ras-MAPK 途径受到 RasGAP（促进 GTP 水解）和 ERK 介导的上游成分反馈磷酸化的抑制。 PI3K 途径被 PTEN 拮抗，PTEN 是一种将 PIP3 去磷酸化为 PIP3 的磷酸酶。溶酶体中的受体内化和降解提供了长期的下调。 E3 泛素连接酶 Cbl 促进 RTK 泛素化和降解。

临床意义

RTK 失调是许多癌症的标志。 EGFR 在肺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤中过度表达或突变。 HER2 在乳腺癌中被扩增。 VEGFR 是抗血管生成药物的靶标。多种靶向疗法可抑制 RTK 信号传导。伊马替尼针对慢性粒细胞白血病中的 BCR-ABL 融合蛋白。吉非替尼和厄洛替尼抑制 EGFR。曲妥珠单抗是一种针对 HER2 的单克隆抗体。这些药物改变了 RTK 驱动的癌症的治疗方法。