El sistema inmunológico emplea un arsenal coordinado de mecanismos innatos y adaptativos para combatir las infecciones virales. Comprender estas respuestas antivirales es esencial para desarrollar vacunas, terapias antivirales y estrategias para contrarrestar la evasión inmune viral.
Defensa antiviral innata
El sistema inmunológico innato proporciona la primera línea de defensa contra los virus, reconociendo la infección en cuestión de minutos u horas a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que detectan componentes virales. Los receptores tipo peaje (TLR) son sensores clave: TLR3 detecta ARN bicatenario (ARNds) producido durante la replicación viral, TLR7 y TLR8 reconocen ARN monocatenario y TLR9 detecta motivos de ADN CpG no metilados comunes en los genomas virales. Los receptores tipo RIG-I (RLR), incluidos RIG-I y MDA5, son sensores citosólicos que detectan dsRNA y activan la señalización a través del adaptador MAVS. La participación de estos receptores activa factores de transcripción como IRF3, IRF7 y NF-κB, lo que lleva a la producción de interferones tipo I (IFN-α, IFN-β) y citoquinas proinflamatorias que establecen un estado antiviral.
Respuesta al interferón tipo I
Los interferones tipo I son las citocinas centrales de la respuesta antiviral innata. Tras la secreción, el IFN-α y el IFN-β se unen al receptor de interferón-α/β (IFNAR) tanto en las células infectadas como en las vecinas, activando la vía de señalización JAK-STAT. Esto conduce a la transcripción de cientos de genes estimulados por interferón (ISG) cuyos productos inhiben directamente la replicación viral. Los ISG clave incluyen la proteína quinasa R (PKR), que fosforila eIF2α para inhibir la síntesis de proteínas; 2’,5’-oligoadenilato sintetasa (OAS), que activa la RNasa L para degradar el ARN viral; proteínas Mx (MxA, MxB), que bloquean el tráfico de nucleocápsidas virales; y teterina, que previene la liberación de virus envueltos al unir físicamente los viriones en ciernes a la superficie celular.
Células asesinas naturales en la inmunidad antiviral
Las células asesinas naturales (NK) son células linfoides innatas que matan las células infectadas por virus y producen citocinas como IFN-γ y TNF-α. La actividad de las células NK está regulada por el equilibrio de los receptores activadores (NKG2D, receptores de citotoxicidad naturales) y los receptores inhibidores que reconocen las moléculas del MHC de clase I. Muchos virus regulan a la baja el MHC de clase I para evadir las células T citotóxicas, pero esta pérdida de señales inhibidoras activa las células NK a través del mecanismo de autoreconocimiento faltante. Las células NK también median la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) a través del receptor Fc CD16, vinculando respuestas antivirales innatas y adaptativas.
Inmunidad antiviral adaptativa
La inmunidad adaptativa se desarrolla en el transcurso de días, pero proporciona una protección altamente específica y duradera contra patógenos virales. Los linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8+ reconocen los péptidos virales presentados en las moléculas del MHC de clase I y matan las células infectadas mediante la liberación de perforina y granzimas, la activación de las vías de muerte Fas-FasL y la secreción de citoquinas antivirales como el IFN-γ. Las células T auxiliares CD4+ apoyan la respuesta antiviral al proporcionar señales esenciales para la producción de anticuerpos de las células B y la activación de las células T CD8+, siendo las células Th1 particularmente importantes para la inmunidad antiviral a través de la producción de IFN-γ. La inmunidad humoral involucra células B que producen anticuerpos específicos del virus, incluidos anticuerpos neutralizantes que bloquean la entrada viral al unirse a proteínas de la superficie, anticuerpos opsonizantes que mejoran la fagocitosis y anticuerpos que activan la lisis de viriones envueltos mediada por el complemento.
Evasión viral de las respuestas inmunes
Los virus han desarrollado diversas estrategias para evadir las respuestas inmunes del huésped. La variación antigénica a través de la mutación de proteínas de superficie permite que el virus de la influenza (deriva antigénica) y el VIH escapen de los anticuerpos neutralizantes preexistentes. Algunos virus, como el virus del herpes simple y el citomegalovirus humano, codifican proteínas que interfieren con la presentación del MHC de clase I, mientras que otros bloquean la señalización del interferón; por ejemplo, la proteína NS1 del virus de la influenza A inhibe la señalización de RIG-I y la activación de PKR. La latencia, ejemplificada por los herpesvirus y el VIH, permite que el genoma viral persista en un estado transcripcional silencioso que evita el reconocimiento inmunológico, con una reactivación periódica que garantiza la transmisión a nuevos huéspedes. Los adenovirus y los poxvirus producen receptores de citocinas señuelo que neutralizan mediadores inmunitarios como el TNF-α, la IL-1 y las quimiocinas.
Mecanismos efectores antivirales
La activación del complemento contribuye a la defensa antiviral a través de múltiples mecanismos: la vía clásica se activa mediante complejos anticuerpo-virus, la vía de la lectina mediante la lectina de unión a manosa que reconoce las glicoproteínas virales y la vía alternativa mediante las superficies virales. Las proteínas del complemento pueden neutralizar directamente los virus envueltos mediante la formación del complejo de ataque de membrana (MAC), opsonizar los virus para la fagocitosis y mejorar las respuestas de los anticuerpos. La autofagia también funciona como un mecanismo antiviral al degradar los componentes virales en los autolisosomas, entregar ácidos nucleicos virales a los TLR endosómicos para mejorar la producción de IFN y facilitar la presentación de antígenos virales por parte del MHC de clase II.
Inmunopatología en Infecciones Virales
Si bien las respuestas inmunitarias son esenciales para controlar las infecciones virales, también pueden contribuir al daño tisular. En la gripe grave, una respuesta inflamatoria excesiva (tormenta de citocinas) caracterizada por niveles elevados de TNF-α, IL-6 e IL-1β provoca lesión pulmonar aguda. En las infecciones por los virus de la hepatitis B y C, el daño hepático está mediado en gran medida por la destrucción de los hepatocitos infectados por parte de los CTL, más que por los efectos citopáticos virales directos. Las infecciones virales también pueden desencadenar respuestas autoinmunes a través del mimetismo molecular, como se observa en el síndrome de Guillain-Barré después de una infección por Campylobacter jejuni y potencialmente en síndromes posvirales.
