El desarrollo de medicamentos antivirales ha sido uno de los grandes éxitos de la medicina moderna, ya que ha transformado la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) de una enfermedad mortal a una enfermedad crónica manejable y ha proporcionado tratamientos eficaces para la hepatitis B y C, la gripe, los herpesvirus y, más recientemente, el SARS-CoV-2. La terapia antiviral se dirige a proteínas o procesos virales esenciales, pero la naturaleza propensa a errores de la replicación viral, particularmente para los virus de ARN, impulsa la rápida aparición de variantes resistentes a los medicamentos.
Objetivos en el ciclo de vida viral
Los medicamentos antivirales pueden inhibir cualquier paso del ciclo de replicación viral. Los inhibidores de entrada bloquean la unión viral (maraviroc, un antagonista de CCR5 para el VIH), la unión al receptor o la fusión de membranas (enfuvirtida, un péptido inhibidor de la fusión para el VIH). Los inhibidores de recubrimiento, como la amantadina y la rimantadina, bloquean el canal iónico M2 de la influenza A. Los inhibidores de la polimerasa son la clase más grande de antivirales e incluyen análogos de nucleósidos y nucleótidos que la polimerasa viral incorpora al ADN o ARN viral, lo que provoca la terminación de la cadena. El aciclovir, un análogo de guanosina, es fosforilado por la timidina quinasa del virus del herpes simple y luego por quinasas celulares hasta trifosfato de aciclovir, que inhibe competitivamente la ADN polimerasa viral. Tenofovir y entecavir son análogos de nucleótidos/nucleósidos utilizados para el VIH y la hepatitis B. Sofosbuvir, un profármaco de nucleótido de uridina, se dirige a la ARN polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C. Remdesivir, un análogo de la adenosina con un mecanismo único de terminación retardada de la cadena, es activo contra múltiples virus de ARN, incluido el SARS-CoV-2. Los inhibidores de proteasa bloquean el procesamiento de poliproteínas virales, que es esencial para producir proteínas virales funcionales en el VIH (ritonavir, darunavir), la hepatitis C (grazoprevir) y el SARS-CoV-2 (nirmatrelvir, el componente antiviral de Paxlovid). Los inhibidores de la transferencia de cadena de la integrasa (raltegravir, dolutegravir) bloquean la integración del VIH en el genoma del huésped. Los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir) previenen la liberación del virus de la influenza de las células infectadas.
Terapia antirretroviral contra el VIH
La llegada de la terapia antirretroviral (TAR) combinada a mediados de la década de 1990 revolucionó el tratamiento del VIH. El TAR estándar combina tres fármacos activos de al menos dos clases, normalmente dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI, como tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina) más un tercer agente de una clase diferente, como un inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa (dolutegravir, bictegravir), un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INTIN, como efavirenz) o un inhibidor de la proteasa. El TAR suprime la replicación del VIH por debajo de niveles detectables, permite que se recuperen los recuentos de células T CD4+, previene la progresión al SIDA y reduce el riesgo de transmisión sexual a cero cuando la carga viral es indetectable. La profilaxis previa a la exposición (PrEP) con tenofovir-emtricitabina es muy eficaz para prevenir la adquisición del VIH en personas no infectadas. Los regímenes inyectables de acción prolongada (cabotegravir y rilpivirina) administrados mensualmente o cada dos meses son alternativas al tratamiento oral diario. A pesar del TAR, el VIH persiste en reservorios latentes de células T CD4+ en reposo que albergan provirus integrados, que no se eliminan con los fármacos actuales y constituyen la principal barrera para la cura del VIH.
Antivirales de acción directa para la hepatitis C
El desarrollo de antivirales de acción directa (AAD) para el virus de la hepatitis C (VHC) representa un logro histórico en la terapia antiviral, logrando tasas de curación superiores al 95% con regímenes totalmente orales sin interferón de 8 a 12 semanas. Los AAD se dirigen a tres proteínas del VHC: la proteasa NS3/4A (grazoprevir, glecaprevir), NS5A (ledipasvir, velpatasvir) y la ARN polimerasa NS5B (sofosbuvir). Los regímenes combinados como sofosbuvir-velpatasvir son pangenotípicos y eficaces contra los seis genotipos principales del VHC. Las altas tasas de curación y la tolerabilidad de la terapia con AAD han llevado a la Organización Mundial de la Salud a establecer el objetivo de eliminar la hepatitis viral como una amenaza para la salud pública para 2030. La terapia con AAD reduce el riesgo de cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular y mortalidad relacionada con el hígado, aunque los pacientes con fibrosis avanzada siguen en riesgo de carcinoma hepatocelular y requieren vigilancia continua.
Mecanismos de resistencia antiviral
La resistencia a los medicamentos surge cuando las mutaciones en la proteína diana viral reducen la unión del fármaco mientras se mantienen las funciones virales esenciales. Los virus de ARN tienen altas tasas de mutación de 10⁻³–10⁻⁵ por nucleótido por replicación debido a ARN polimerasas dependientes de ARN propensas a errores que carecen de actividad correctora, lo que produce un enjambre de variantes estrechamente relacionadas denominadas cuasiespecies. Las variantes resistentes preexistentes presentes con baja frecuencia en la población viral pueden seleccionarse bajo presión farmacológica y volverse dominantes en cuestión de días o semanas. Los mecanismos de resistencia incluyen reducción de la unión del fármaco (mutaciones en el sitio de unión del fármaco), aumento de la expresión objetivo, exclusión del fármaco de las células y aumento del metabolismo del fármaco. En el VIH, la resistencia a los NRTI se produce a través de mutaciones que aumentan la discriminación contra el análogo de nucleósido (K65R, M184V) o que promueven la escisión del análogo incorporado (mutaciones del análogo de timidina). Las mutaciones de resistencia a los NNRTI, como K103N y Y181C, reducen la unión a una bolsa hidrofóbica cerca del sitio activo de la transcriptasa inversa. Las mutaciones de resistencia a la integrasa (R263K, G140S/Q148H) reducen la unión de dolutegravir. En la influenza, la mutación H275Y en la neuraminidasa N1 confiere resistencia al oseltamivir y la mutación S31N en M2 confiere resistencia al adamantano.
Terapia combinada y manejo de la resistencia
La terapia combinada con múltiples medicamentos dirigidos a diferentes proteínas virales es el enfoque estándar para prevenir la resistencia, ya que la probabilidad de que un solo virus adquiera simultáneamente múltiples mutaciones de resistencia es producto de las probabilidades de mutación individuales y, por lo tanto, es extremadamente baja. Para el VIH, el tratamiento estándar es una combinación de TAR con tres medicamentos de al menos dos clases. Para el VHC, las combinaciones de dos o tres AAD con distintos perfiles de resistencia logran tasas de curación superiores al 95% y previenen la aparición de resistencia durante el tratamiento. La adherencia al tratamiento es fundamental para la prevención de la resistencia, ya que los niveles subóptimos del fármaco debido a las dosis omitidas permiten una replicación viral de bajo nivel y la selección de variantes resistentes. La monitorización terapéutica de fármacos y las pruebas de resistencia (genotípicas y fenotípicas) guían la selección y el cambio de régimen en pacientes con viremia detectable. En el caso de la gripe, los inhibidores de la neuraminidasa siguen siendo eficaces contra la mayoría de las cepas circulantes a pesar de la variación estacional en la prevalencia de la resistencia, y el baloxavir proporciona una alternativa con un mecanismo novedoso.
Nuevas estrategias antivirales
Los enfoques antivirales emergentes tienen como objetivo mejorar la eficacia, ampliar la actividad y reducir el riesgo de resistencia. Las terapias dirigidas al huésped se dirigen a los factores del huésped necesarios para la replicación viral en lugar de a las proteínas virales, lo que presenta una barrera más alta a la resistencia porque los genes del huésped no mutan bajo la presión de los medicamentos. Los ejemplos incluyen inhibidores de la proteasa del huésped TMPRSS2, que procesa la proteína de pico del SARS-CoV-2 para su entrada, e inhibidores de las ciclofilinas, que son necesarias para la replicación del VHC y el VIH. Los antivirales de amplio espectro dirigidos a funciones virales conservadas o dependencias comunes del huésped podrían brindar preparación contra futuras amenazas pandémicas, incluido favipiravir (un análogo de purina activo contra muchos virus de ARN) y GS-5734 (remdesivir). Las terapias con anticuerpos monoclonales, como bamlanivimab para el SARS-CoV-2 y palivizumab para el virus respiratorio sincitial, brindan inmunidad pasiva a los pacientes de alto riesgo. Las terapias basadas en interferencia de ARN que utilizan ARNip u oligonucleótidos antisentido representan un enfoque programable, mientras que se están explorando sistemas CRISPR-Cas para la escisión directa de genomas virales o ADN proviral.
