El sistema inmunológico ha desarrollado mecanismos sofisticados para discriminar lo propio de lo no propio y regular la magnitud de las respuestas inmunes. Cuando estos mecanismos fallan, el resultado puede ser autoinmunidad, donde las respuestas inmunes se dirigen contra antígenos propios, o hipersensibilidad, donde las respuestas inmunes son excesivas, prolongadas o inapropiadamente dirigidas contra antígenos ambientales inofensivos.
Mecanismos de autoinmunidad
La autoinmunidad resulta de una ruptura de los mecanismos de autotolerancia que normalmente impiden que los linfocitos ataquen los propios tejidos. La tolerancia central elimina las células T autorreactivas durante el desarrollo del timo mediante selección negativa, pero este proceso es incompleto y algunas células T autorreactivas escapan a la periferia. Los mecanismos de tolerancia periférica que incluyen la anergia (inactivación funcional), la supresión inmune por células T reguladoras (Treg) y la muerte celular inducida por activación (AICD) normalmente controlan estas células autorreactivas que se escaparon. La autoinmunidad se desarrolla cuando estos mecanismos reguladores se ven abrumados o defectuosos. La pérdida de la autotolerancia es multifactorial e involucra predisposición genética, desencadenantes ambientales como infección o lesión tisular y eventos estocásticos. El mimetismo molecular ocurre cuando los antígenos microbianos comparten secuencia o similitud estructural con autoantígenos, activando células T o B con reacción cruzada. La propagación de epítopos se refiere a la diversificación de la respuesta autoinmune de un autoepítopo a epítopos adicionales en la misma o diferentes autoproteínas a medida que el daño tisular libera nuevos antígenos.
Factores genéticos en la autoinmunidad
La susceptibilidad genética a las enfermedades autoinmunes involucra múltiples genes, cada uno de los cuales contribuye modestamente al riesgo. Las asociaciones genéticas más fuertes se asignan a la región MHC. Los alelos HLA específicos están asociados con enfermedades autoinmunes particulares: HLA-DRB104:01 con artritis reumatoide, HLA-DQB102:01 y HLA-DQB103:02 con enfermedad celíaca, HLA-DRB115:01 con esclerosis múltiple y HLA-DR3/DR4 con diabetes tipo 1. Los genes distintos del MHC también contribuyen, incluido PTPN22, que codifica una tirosina fosfatasa que regula la señalización del receptor de células T y células B; CTLA4, un receptor inhibidor que limita la activación de las células T; IL2RA (CD25), la cadena α del receptor de IL-2 de alta afinidad esencial para la función Treg; y PTPN2, implicado en la señalización de citocinas. Muchas variantes de riesgo autoinmune se encuentran en regiones reguladoras no codificantes y afectan los niveles de expresión genética en lugar de la codificación de proteínas. Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado más de 200 loci de riesgo para enfermedades autoinmunes, con una superposición sustancial entre diferentes enfermedades, lo que sugiere mecanismos patogénicos compartidos.
Hipersensibilidad tipo I
La hipersensibilidad tipo I, también llamada hipersensibilidad inmediata o alérgica, está mediada por anticuerpos IgE y degranulación de mastocitos. Tras la primera exposición a un alérgeno, las células Th2 promueven el cambio de clase a IgE, que se une a receptores FcεRI de alta afinidad en mastocitos y basófilos. La exposición posterior al mismo alérgeno entrecruza la IgE unida a la superficie, lo que desencadena la desgranulación de los mastocitos en cuestión de minutos y libera mediadores preformados que incluyen histamina, triptasa y heparina. En cuestión de horas también se liberan mediadores recién sintetizados, incluidos leucotrienos, prostaglandinas y citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13. Las manifestaciones clínicas varían desde rinitis alérgica leve (fiebre del heno) y urticaria (urticaria) hasta anafilaxia sistémica grave caracterizada por broncoespasmo, edema laríngeo, hipotensión y colapso cardiovascular. El asma alérgica implica la degranulación de los mastocitos en las vías respiratorias inferiores, lo que provoca broncoconstricción, hipersecreción de moco e inflamación crónica de las vías respiratorias con infiltración de eosinófilos. Las alergias alimentarias, incluidas las alergias al maní, las nueces, los mariscos y la leche, afectan aproximadamente al 8% de los niños y al 3% de los adultos y conllevan el riesgo de anafilaxia.
Hipersensibilidad tipo II
La hipersensibilidad de tipo II implica la destrucción de células o tejidos mediada por anticuerpos, típicamente a través de IgG o IgM dirigidas contra antígenos de la superficie celular o de la matriz extracelular. La unión de anticuerpos puede causar daño celular a través de varios mecanismos: activación del complemento a través de la vía clásica que conduce a la formación de complejos de ataque a la membrana y lisis celular; opsonización y fagocitosis de células recubiertas de anticuerpos por macrófagos a través de receptores Fcγ; y citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) por células NK. Ejemplos de hipersensibilidad de tipo II incluyen anemia hemolítica autoinmunitaria, en la que los anticuerpos contra los antígenos de los glóbulos rojos provocan lisis mediada por el complemento; trombocitopenia inmune, con anticuerpos contra las glicoproteínas plaquetarias; síndrome de Goodpasture, en el que los anticuerpos antimembrana basal glomerular se dirigen al colágeno tipo IV en el riñón y el pulmón; y pénfigo vulgar, con anticuerpos contra las moléculas de adhesión de la desmogleína en la piel. Las reacciones hemolíticas a las transfusiones y la enfermedad hemolítica del recién nacido (eritroblastosis fetal) son ejemplos de hipersensibilidad tipo II mediada por aloanticuerpos.
Hipersensibilidad tipo III
La hipersensibilidad de tipo III está mediada por complejos inmunes que se forman cuando los anticuerpos se unen a antígenos solubles en la circulación o en los tejidos. El depósito de complejos inmunes en las paredes de los vasos sanguíneos, glomérulos, articulaciones y otros tejidos desencadena la activación del complemento y el reclutamiento de neutrófilos, lo que provoca daño tisular inflamatorio. La enfermedad del suero, históricamente inducida por inyección de proteínas séricas extrañas, es la reacción sistémica prototípica de tipo III. El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune caracterizada por anticuerpos antinucleares y depósito de complejos inmunes en múltiples órganos, incluyendo glomerulonefritis (riñón), artritis (articulaciones), serositis (pleura y pericardio) y vasculitis. La reacción de Arthus es una hipersensibilidad local de tipo III causada por la inyección de antígeno en un individuo con altos niveles de anticuerpos circulantes. La glomerulonefritis posestreptocócica se debe al depósito de complejos inmunitarios en los glomérulos después de una infección por estreptococos del grupo A, con anticuerpos contra antígenos estreptocócicos que reaccionan de forma cruzada con los componentes glomerulares.
Hipersensibilidad tipo IV
La hipersensibilidad de tipo IV, también llamada hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), está mediada por células T sensibilizadas en lugar de anticuerpos y se desarrolla 24 a 72 horas después de la exposición al antígeno. Las células CD4+ Th1 que reconocen el antígeno producen IFN-γ y TNF-α, activando los macrófagos y promoviendo la formación de granulomas. La prueba cutánea de la tuberculina (prueba de Mantoux) para la infección tuberculosa latente es un ejemplo clásico: la inyección intradérmica de un derivado proteico purificado (PPD) de Mycobacterium tuberculosis induce una induración local en el lugar de la inyección en individuos sensibilizados. La dermatitis de contacto, causada por haptenos como el urushiol (hiedra venenosa), el níquel y las fragancias, involucra células T citotóxicas CD8+ que matan los queratinocitos que expresan autopéptidos modificados, lo que produce lesiones cutáneas vesiculares. La enfermedad celíaca es impulsada por células T CD4+ que reconocen los péptidos de gluten deamidados presentados por HLA-DQ2 o HLA-DQ8, produciendo IFN-γ y provocando atrofia de las vellosidades en el intestino delgado. La hipersensibilidad de tipo IV también es la causa de enfermedades granulomatosas como la tuberculosis, la lepra y la sarcoidosis.
Enfermedades autoinmunes de órganos principales
La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta las articulaciones sinoviales, impulsada por autoanticuerpos (factor reumatoide y anticuerpos contra la proteína citrulinada, ACPA) y una inflamación mediada por Th17 que conduce a la destrucción de huesos y cartílagos. La diabetes tipo 1 es el resultado de la destrucción autoinmune de las células β pancreáticas por parte de las células T CD8+ que reconocen la insulina y otros antígenos de las células β, lo que conduce a una deficiencia de insulina. La esclerosis múltiple implica desmielinización mediada por células T y anticuerpos en el sistema nervioso central, con células T autorreactivas que reconocen antígenos de mielina, incluida la proteína básica de mielina (MBP), la proteína proteolípida (PLP) y la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG). La enfermedad inflamatoria intestinal, incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, es el resultado de respuestas inmunes desreguladas contra la microbiota intestinal comensal en individuos genéticamente susceptibles, con células Th17 y Th1 que impulsan la inflamación intestinal. El tema común de las enfermedades autoinmunes es la pérdida de tolerancia a autoantígenos específicos en individuos genéticamente predispuestos, a menudo provocada por factores ambientales como infecciones, tabaquismo o alteraciones del microbioma.
